Neoadjuverende Encorafenib, Binimetinib og Cetuximab til patienter med BRAF V600E muteret/pMMR lokaliseret kolorektal cancer (NeoBRAF)

Inklusionskriterier:

1. Biopsi-bekræftet adenocarcinom i tyktarmen eller øvre endetarm, hvis det er for højt til strålebehandling.
2. Radiologisk (CT/MRI) stadiet sygdom som: T3-4 (som invasion af omgivende vævsstrukturer eller organer) og/eller nodal positiv (N+ defineret som regionale lymfeknuder uden fedt hilus og kort akse diameter på ≥1 cm) , M0.
3. BRAF V600E mutation og pMMR eller MSS (som bestemt ved en valideret test, fortrinsvis PCR eller NGS).
4. ECOG-ydeevnestatus ≤ 1.
5. Alder ≥ 18 år.

6. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion ved screening som følger:

   ANC ≥ 1,5 x 109/L, blodplader ≥ 100 x 109/L, hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL.

7. Tilstrækkelig leverfunktion ved screening målt ved serumtransaminaser (AST & ALT) ≤ 2,5 x ULN og total bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 × ULN, kan tilmeldes.
8. Tilstrækkelig nyrefunktion ved screening: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.
9. Tilstrækkelige serumelektrolytter ved screening defineret som serumkalium- og magnesiumniveauer inden for institutionelle normale grænser (Bemærk: erstatningsbehandling for at opnå tilstrækkelige elektrolytter vil være tilladt.
10. Tilstrækkelig hjertefunktion ved screening karakteriseret ved venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % som bestemt ved EKHO og QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) værdi ≤ 480 msek.
11. Negativ serumgraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder.
12. Meget effektiv prævention til både mandlige og kvindelige forsøgspersoner, hvis der er risiko for befrugtning. (Bemærk: Virkningerne af forsøgslægemidlerne på det udviklende menneskelige foster er ukendte; derfor skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er i stand til at blive far til et barn, acceptere at bruge højeffektiv prævention, defineret som metoder med en fejlrate på mindre end 1 % om året, indeholdende mindst 1 form for ikke-hormonel prævention. Meget effektiv prævention er påkrævet mindst 28 dage før, under hele og i mindst 6 måneder efter interventionel undersøgelsesbehandling (encorafenib, binimetinib og cetuximab).
13. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke.
14. Evne til at tage oral medicin.
15. Evne til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder hospitals-/kontorbesøg til behandling og planlagte opfølgningsbesøg og undersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tidligere systemisk terapi, kirurgi eller strålebehandling af kolorektal cancersygdom.
2. Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer).
3. Andre maligniteter end sygdom under undersøgelse inden for 5 år før inklusion, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. forventet 5-års OS >90%) behandlet med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom i situ af livmoderhalsen, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt, duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt).
4. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer eller BRAF-/MEK-hæmmere (grad ≥ 3 NCI-CTCAE v 5), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (det vil sige 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma).
5. Graviditet eller amning.
6. Kendt alkohol- eller stofmisbrug.
7. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (≤ 6 måneder før tilmelding); myokardieinfarkt (≤ 6 måneder før tilmelding), akutte koronare syndromer [inklusive ustabil angina, koronar bypassgraft (CABG), koronar angioplastik eller stenting) ≤ 6 måneder før tilmelding]; kongestiv hjerteinsufficiens (≥New York Heart Association Classification Class II); eller anamnese eller aktuelle tegn på klinisk signifikant arytmi og/eller overledningsabnormitet (≤ 6 måneder før tilmelding), undtagen frekvensstyret atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi.
8. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg på trods af den aktuelle behandling.
9. Eksisterende interstitiel lungesygdom.
10. Nedsat GI-funktion eller sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​encorafenib eller binimetinib (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat tarmabsorption).
11. Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser ≤ 6 måneder før tilmelding, inklusive forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, dyb venetrombose eller lungeemboli.
12. Samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med potentialet for forhøjet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
13. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion eller aktiv hepatitis B eller C infektion.
14. Alle andre væsentlige sygdomme, som efter efterforskerens opfattelse kan forringe forsøgspersonens tolerance over for forsøgsbehandling.
15. Enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke.
16. Enhver godkendt kræftbehandling, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, inden for 5 halveringstider eller 4 uger (den længere periode gælder) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
17. Nuværende behandling med en ikke-aktuel medicin eller aktuelt indtag af urtepræparater/kosttilskud/fødevarer, der vides at være en stærk hæmmer af CYP3A4. Patienter, der enten ophører med en sådan behandling/indtagelse eller skifter til en anden medicin mindst 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling er kvalificerede.
18. Samtidig brug af perikon (hypericum perforatum).