Neoadjuvant Encorafenib, Binimetinib og Cetuximab for pasienter med BRAF V600E mutert/pMMR lokalisert kolorektal kreft (NeoBRAF)

Inklusjonskriterier:

1. Biopsibekreftet adenokarsinom i tykktarmen eller øvre rektum hvis for høyt for strålebehandling.
2. Radiologisk (CT/MR) stadiet sykdom som: T3-4 (som invasjon av omkringliggende vevsstrukturer eller organer) og/eller nodal positiv (N+ definert som regional(e) lymfeknute(r) uten fett hilus og kort akse diameter på ≥1 cm) , M0.
3. BRAF V600E mutasjon og pMMR eller MSS (som bestemt av en validert test, fortrinnsvis PCR eller NGS).
4. ECOG-ytelsesstatus ≤ 1.
5. Alder ≥ 18 år.

6. Tilstrekkelig hematologisk funksjon ved screening som følger:

   ANC ≥ 1,5 x 109/L, blodplater ≥ 100 x 109/L, hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.

7. Tilstrekkelig leverfunksjon ved screening målt ved serumtransaminaser (AST & ALAT) ≤ 2,5 x ULN og total bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 × ULN kan bli registrert.
8. Tilstrekkelig nyrefunksjon ved screening: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.
9. Tilstrekkelige serumelektrolytter ved screening definert som serumkalium- og magnesiumnivåer innenfor institusjonelle normale grenser (Merk: erstatningsbehandling for å oppnå tilstrekkelige elektrolytter vil være tillatt.
10. Tilstrekkelig hjertefunksjon ved screening karakterisert ved venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % som bestemt av EKHO og QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias formel (QTcF) verdi ≤ 480 msek.
11. Negativ serumgraviditetstest ved screening for kvinner i fertil alder.
12. Svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner dersom det er risiko for unnfangelse. (Merk: Effekten av utprøvingsmedisinene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; derfor må kvinner i fertil alder og menn som kan bli far til et barn godta å bruke svært effektiv prevensjon, definert som metoder med en feilrate på mindre enn 1 % per år, som inneholder minst 1 form for ikke-hormonell prevensjon. Svært effektiv prevensjon er nødvendig minst 28 dager før, gjennom og i minst 6 måneder etter intervensjonsstudiebehandling (encorafenib, binimetinib og cetuximab).
13. Signert og datert skriftlig informert samtykke.
14. Evne til å ta orale medisiner.
15. Evne til å følge protokollen under studiens varighet, inkludert sykehus-/kontorbesøk for behandling og planlagte oppfølgingsbesøk og undersøkelser.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tidligere systemisk terapi, kirurgi eller strålebehandling av kolorektal kreftsykdom.
2. Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).
3. Andre maligniteter enn sykdom som studeres innen 5 år før inkludering, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. forventet 5-års OS >90 %) behandlet med forventet kurativt utfall (som adekvat behandlet karsinom i situ av livmorhalsen, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt).
4. Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer eller BRAF-/MEK-hemmere (grad ≥ 3 NCI-CTCAE v 5), enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (det vil si 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma).
5. Graviditet eller amming.
6. Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk.
7. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (≤ 6 måneder før påmelding); hjerteinfarkt (≤ 6 måneder før påmelding), akutte koronare syndromer [inkludert ustabil angina, koronar bypassgraft (CABG), koronar angioplastikk eller stenting) ≤ 6 måneder før påmelding]; kongestiv hjertesvikt (≥New York Heart Association Classification Class II); eller historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant arytmi og/eller ledningsavvik (≤ 6 måneder før innmelding), unntatt frekvenskontrollert atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi.
8. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende økning av systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg til tross for gjeldende behandling.
9. Eksisterende interstitiell lungesykdom.
10. Nedsatt GI-funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av encorafenib eller binimetinib (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollerte oppkast, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon).
11. Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser ≤ 6 måneder før registrering, inkludert forbigående iskemiske anfall, cerebrovaskulære ulykker, dyp venetrombose eller lungeemboli.
12. Samtidig nevromuskulær lidelse som er assosiert med potensialet for forhøyet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
13. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon.
14. Alle andre betydelige sykdommer, som etter etterforskerens mening kan svekke forsøkspersonens toleranse for prøvebehandling.
15. Enhver psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse eller gjengivelse av informert samtykke.
16. Enhver godkjent kreftbehandling, inkludert kjemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, innen 5 halveringstider eller 4 uker (den lengre perioden gjelder) før oppstart av studiebehandling.
17. Gjeldende behandling med et ikke-aktuelt medikament eller nåværende inntak av urtepreparater / kosttilskudd / matvarer kjent for å være en sterk hemmer av CYP3A4. Pasienter som enten avbryter slik behandling/inntak eller bytter til en annen medisin minst 7 dager før start av studiebehandling er kvalifisert.
18. Samtidig bruk av johannesurt (hypericum perforatum).