Encorafenib, binimetinib y cetuximab neoadyuvantes para pacientes con cáncer colorrectal localizado con mutación BRAF V600E/pMMR (NeoBRAF)

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de colon o recto superior confirmado por biopsia si es demasiado alto para radioterapia.
2. Enfermedad estadificada radiológicamente (CT/MRI) como: T3-4 (como invasión de estructuras de tejido u órganos circundantes) y/o ganglio positivo (N+ definido como ganglio(s) linfático(s) regional(es) sin hilio graso y diámetro del eje corto de ≥1 cm) , M0.
3. Mutación BRAF V600E y pMMR o MSS (según lo determinado por una prueba validada, preferiblemente PCR o NGS).
4. Estado funcional ECOG ≤ 1.
5. Edad ≥ 18 años.

6. Función hematológica adecuada en la selección de la siguiente manera:

   RAN ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.

7. Función hepática adecuada en la selección medida por transaminasas séricas (AST y ALT) ≤ 2,5 x ULN y bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN. Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN.
8. Función renal adecuada en la selección: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
9. Electrolitos séricos adecuados en la selección definidos como niveles séricos de potasio y magnesio dentro de los límites normales institucionales (Nota: se permitirá el tratamiento de reemplazo para lograr los electrolitos adecuados.
10. Función cardíaca adecuada en la selección caracterizada por fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % según lo determinado por ECHO e intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) valor ≤ 480 mseg.
11. Prueba de embarazo en suero negativa en el cribado de mujeres en edad fértil.
12. Anticoncepción altamente efectiva tanto para hombres como para mujeres si existe riesgo de concepción. (Nota: se desconocen los efectos de los fármacos del ensayo sobre el feto humano en desarrollo; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres capaces de engendrar un hijo deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos como métodos con una tasa de falla de menos del 1 % por año, que contenga al menos 1 forma de anticoncepción no hormonal. Se requiere un método anticonceptivo altamente efectivo al menos 28 días antes, durante y durante al menos 6 meses después del tratamiento del estudio de intervención (encorafenib, binimetinib y cetuximab).
13. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado.
14. Posibilidad de tomar medicación oral.
15. Capacidad para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas al hospital/consultorio para el tratamiento y las visitas y exámenes de seguimiento programados.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tratamiento sistémico previo, cirugía o radioterapia de la enfermedad del cáncer colorrectal.
2. Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad).
3. Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores a la inclusión, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. in situ del cuello uterino, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).
4. Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a anticuerpos monoclonales o inhibidores de BRAF/MEK (grado ≥ 3 NCI-CTCAE v 5), antecedentes de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada).
5. Embarazo o lactancia.
6. Abuso conocido de alcohol o drogas.
7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/ictus (≤ 6 meses antes de la inscripción); infarto de miocardio (≤ 6 meses antes de la inscripción), síndromes coronarios agudos [incluyendo angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), angioplastia coronaria o colocación de stent) ≤ 6 meses antes de la inscripción]; insuficiencia cardiaca congestiva (≥Clase II de clasificación de la New York Heart Association); o antecedentes o evidencia actual de arritmia clínicamente significativa y/o alteración de la conducción (≤ 6 meses antes de la inscripción), excepto fibrilación auricular de frecuencia controlada y taquicardia supraventricular paroxística.
8. Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento actual.
9. Enfermedad pulmonar intersticial preexistente.
10. Deterioro de la función GI o enfermedad que pueda alterar significativamente la absorción de encorafenib o binimetinib (p. ej., enfermedades ulcerativas, vómitos incontrolables, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).
11. Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤ 6 meses antes de la inscripción, incluidos ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
12. Trastorno neuromuscular concurrente que se asocia con la posibilidad de elevación de la CK (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
13. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis B o C.
14. Todas las demás enfermedades significativas que, en opinión del investigador, podrían afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento de prueba.
15. Cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado.
16. Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la radioterapia, dentro de las 5 semividas o 4 semanas (se aplica el período más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.
17. Tratamiento actual con un medicamento no tópico o ingesta actual de preparaciones/suplementos/alimentos a base de hierbas que se sabe que son un fuerte inhibidor de CYP3A4. Sin embargo, los pacientes que interrumpen dicho tratamiento/ingesta o cambian a otro medicamento al menos 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio son elegibles.
18. Uso concomitante de Hierba de San Juan (hypericum perforatum).