Encorafenib, binimetinib e cetuximab neoadiuvanti per i pazienti con carcinoma colorettale localizzato mutato BRAF V600E/pMMR (NeoBRAF)

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma del colon o del retto superiore confermato da biopsia se troppo alto per la radioterapia.
2. Malattia stadiata radiologicamente (TC/MRI) come: T3-4 (come invasione delle strutture o degli organi tissutali circostanti) e/o linfonodale positivo (N+ definito come linfonodo/i regionale/i senza ilo adiposo e diametro dell'asse corto ≥1 cm) , M0.
3. Mutazione BRAF V600E e pMMR o MSS (come determinato da un test convalidato, preferibilmente PCR o NGS).
4. Performance status ECOG ≤ 1.
5. Età ≥ 18 anni.

6. Adeguata funzionalità ematologica allo screening come segue:

   ANC ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, emoglobina ≥ 9,0 g/dL.

7. Adeguata funzionalità epatica allo screening misurata dalle transaminasi sieriche (AST e ALT) ≤ 2,5 x ULN e bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN. Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 × ULN.
8. Funzionalità renale adeguata allo screening: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN.
9. Adeguati elettroliti sierici allo screening definiti come livelli sierici di potassio e magnesio entro i limiti normali istituzionali (Nota: sarà consentito il trattamento sostitutivo per ottenere elettroliti adeguati.
10. Funzionalità cardiaca adeguata allo screening caratterizzata da frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% come determinato dall'ECO e intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il valore della formula di Fridericia (QTcF) ≤ 480 msec.
11. Test di gravidanza su siero negativo allo screening per le donne in età fertile.
12. Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile se esiste il rischio di concepimento. (Nota: gli effetti dei farmaci sperimentali sullo sviluppo del feto umano non sono noti; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini in grado di generare un figlio devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace, definita come metodi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno, contenente almeno 1 forma di contraccezione non ormonale. È richiesta una contraccezione altamente efficace almeno 28 giorni prima, durante e per almeno 6 mesi dopo il trattamento interventistico in studio (encorafenib, binimetinib e cetuximab).
13. Consenso informato scritto firmato e datato.
14. Capacità di assumere farmaci per via orale.
15. Capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, comprese le visite in ospedale/ufficio per il trattamento e visite ed esami di follow-up programmati.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi precedente terapia sistemica, chirurgia o radioterapia della malattia del cancro del colon-retto.
2. Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità).
3. Neoplasie diverse dalla malattia in studio entro 5 anni prima dell'inclusione, ad eccezione di quelle con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS attesa a 5 anni >90%) trattate con esito curativo atteso (come carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo).
4. Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali o agli inibitori BRAF-/MEK (grado ≥ 3 NCI-CTCAE v 5), qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato).
5. Gravidanza o allattamento.
6. Abuso noto di alcol o droghe.
7. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale / ictus (≤ 6 mesi prima dell'arruolamento); infarto del miocardio (≤ 6 mesi prima dell'arruolamento), sindromi coronariche acute [inclusi angina instabile, bypass coronarico (CABG), angioplastica coronarica o stent) ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento]; insufficienza cardiaca congestizia (classe II di classificazione della New York Heart Association); o anamnesi o evidenza attuale di aritmia clinicamente significativa e/o anomalia della conduzione (≤ 6 mesi prima dell'arruolamento), ad eccezione della fibrillazione atriale a frequenza controllata e della tachicardia parossistica sopraventricolare.
8. Ipertensione incontrollata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o della pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg nonostante la terapia in corso.
9. Malattia polmonare interstiziale preesistente.
10. Funzione gastrointestinale compromessa o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento di encorafenib o binimetinib (ad es. malattie ulcerative, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale).
11. Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento, inclusi attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda o emboli polmonari.
12. Disturbo neuromuscolare concomitante associato al potenziale di CK elevato (ad es. Miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
13. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da epatite B o C.
14. Tutte le altre malattie significative che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza del soggetto al trattamento sperimentale.
15. Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.
16. Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia, la terapia ormonale o la radioterapia, entro 5 emivite o 4 settimane (si applica il periodo più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.
17. Trattamento in corso con un farmaco non topico o assunzione in corso di preparati a base di erbe / integratori / alimenti noti per essere un forte inibitore del CYP3A4. Tuttavia, i pazienti che interrompono tale trattamento/assunzione o passano a un altro farmaco almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio sono idonei.
18. Uso concomitante di erba di San Giovanni (hypericum perforatum).