Неоадъювантная терапия энкорафенибом, биниметинибом и цетуксимабом у пациентов с локализованным колоректальным раком с мутацией BRAF V600E/pMMR (NeoBRAF)

Критерии включения:

1. Подтвержденная биопсией аденокарцинома толстой или верхней прямой кишки, если она слишком высока для лучевой терапии.
2. Рентгенологически (КТ/МРТ) стадия заболевания: T3-4 (поскольку инвазия в окружающие ткани или органы) и/или узловая положительная (N+ определяется как регионарный лимфатический узел (узлы) без жировых ворот и диаметром по короткой оси ≥1 см) , М0.
3. Мутация BRAF V600E и pMMR или MSS (как определено утвержденным тестом, предпочтительно ПЦР или NGS).
4. Статус производительности ECOG ≤ 1.
5. Возраст ≥ 18 лет.

6. Адекватная гематологическая функция при скрининге:

   ANC ≥ 1,5 x 109/л, тромбоциты ≥ 100 x 109/л, гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.

7. Адекватная функция печени при скрининге по трансаминазам сыворотки (АСТ и АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН и общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН. В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 × ВГН.
8. Адекватная функция почек при скрининге: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN.
9. Адекватные электролиты сыворотки при скрининге определяются как уровни калия и магния в сыворотке в пределах нормы учреждения (Примечание: будет разрешено заместительное лечение для достижения адекватных электролитов.
10. Адекватная сердечная функция при скрининге характеризуется фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным ЭХО и интервалом QT, скорректированным на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF), значение ≤ 480 мс.
11. Отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге женщин детородного возраста.
12. Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин, если существует риск зачатия. (Примечание: влияние исследуемых препаратов на развивающийся человеческий плод неизвестно; таким образом, женщины детородного возраста и мужчины, способные стать отцами, должны согласиться на использование высокоэффективных методов контрацепции, определяемых как методы с частотой неудач менее 1 %. в год, содержащие не менее 1 формы негормональной контрацепции. Необходима высокоэффективная контрацепция по крайней мере за 28 дней до, во время и в течение как минимум 6 месяцев после интервенционного исследуемого лечения (энкорафениб, биниметиниб и цетуксимаб).
13. Подписанное и датированное письменное информированное согласие.
14. Возможность приема пероральных препаратов.
15. Способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая посещения больницы/офиса для лечения и запланированные последующие визиты и осмотры.

Критерий исключения:

1. Любая предшествующая системная терапия, хирургическое вмешательство или лучевая терапия колоректального рака.
2. Наличие в анамнезе или текущих данных об окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или текущих факторах риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции).
3. Злокачественные новообразования, не являющиеся изучаемым заболеванием, в течение 5 лет до включения, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, ожидаемая 5-летняя выживаемость >90%), пролеченных с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно пролеченная карцинома в situ шейки матки, локализованный рак предстательной железы, леченный хирургическим путем с целью излечения, карцинома протоков in situ, леченная хирургическим путем с целью излечения).
4. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела или ингибиторы BRAF-/MEK (степень ≥ 3 по NCI-CTCAE v 5), любая анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (то есть 3 или более признаков частично контролируемой астмы).
5. Беременность или лактация.
6. Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками.
7. Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (≤ 6 месяцев до включения); инфаркт миокарда (≤ 6 месяцев до включения), острые коронарные синдромы [включая нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование (АКШ), коронарную ангиопластику или стентирование) ≤ 6 месяцев до включения]; застойная сердечная недостаточность (≥Класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); или анамнез или текущие данные о клинически значимой аритмии и/или нарушении проводимости (≤ 6 месяцев до включения в исследование), за исключением мерцательной аритмии с контролируемой частотой и пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии.
8. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как стойкое повышение систолического артериального давления ≥ 150 мм рт. ст. или диастолического артериального давления ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию.
9. Ранее существовавшее интерстициальное заболевание легких.
10. Нарушение функции ЖКТ или заболевание, которое может значительно изменить всасывание энкорафениба или биниметиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением всасывания в кишечнике).
11. История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий ≤ 6 месяцев до включения, включая транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или легочную эмболию.
12. Сопутствующие нервно-мышечные расстройства, связанные с потенциальным повышением уровня КК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).
13. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция гепатита В или С.
14. Все другие значимые заболевания, которые, по мнению исследователя, могут ухудшить переносимость пробного лечения субъектом.
15. Любое психиатрическое состояние, препятствующее пониманию или предоставлению информированного согласия.
16. Любая утвержденная противораковая терапия, включая химиотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию, в течение 5 периодов полувыведения или 4 недель (применяется более длительный период) до начала исследуемого лечения.
17. Текущее лечение неместными лекарствами или текущий прием растительных препаратов / добавок / продуктов, которые, как известно, являются сильным ингибитором CYP3A4. Тем не менее, пациенты, которые либо прекращают такое лечение/прием, либо переходят на другое лекарство по крайней мере за 7 дней до начала исследуемого лечения, имеют право на участие.
18. Одновременное применение зверобоя продырявленного (зверобоя продырявленного).