Neoadiuwantowe enkorafenib, binimetynib i cetuksymab u pacjentów z rakiem jelita grubego z mutacją BRAF V600E/pMMR zlokalizowanym (NeoBRAF)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony biopsją gruczolakorak okrężnicy lub górnej części odbytnicy, jeśli jest zbyt wysoki do radioterapii.
2. Radiologicznie (CT/MRI) stopień zaawansowania choroby jako: T3-4 (jako inwazja otaczających struktur tkankowych lub narządów) i/lub zajęcie węzłów chłonnych (N+ zdefiniowane jako regionalny węzeł(-y) chłonny(-e) bez wnęki tłuszczowej i średnica osi krótkiej ≥1 cm) , M0.
3. Mutacja BRAF V600E i pMMR lub MSS (określone za pomocą zwalidowanego testu, najlepiej PCR lub NGS).
4. Stan sprawności ECOG ≤ 1.
5. Wiek ≥ 18 lat.

6. Odpowiednia funkcja hematologiczna podczas badania przesiewowego w następujący sposób:

   ANC ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.

7. Odpowiednia czynność wątroby w badaniu przesiewowym, mierzona na podstawie aktywności aminotransferaz w surowicy (AspAT i AlAT) ≤ 2,5 x GGN i stężenia bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy jest ≤ 3 × GGN, mogą zostać włączeni do badania.
8. Odpowiednia czynność nerek w badaniu przesiewowym: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN.
9. Odpowiednie stężenie elektrolitów w surowicy podczas badania przesiewowego określone jako poziomy potasu i magnezu w surowicy mieszczące się w normie obowiązującej w danej placówce (Uwaga: leczenie zastępcze w celu uzyskania odpowiednich elektrolitów będzie dozwolone.
10. Odpowiednia czynność serca w badaniu przesiewowym, charakteryzująca się frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50% określoną za pomocą ECHO i odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) o wartości ≤ 480 ms.
11. Ujemny test ciążowy z surowicy podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym.
12. Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet, jeśli istnieje ryzyko poczęcia. (Uwaga: wpływ badanych leków na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; dlatego kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mogący spłodzić dziecko muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji, zdefiniowanej jako metody o wskaźniku niepowodzeń poniżej 1 % rocznie, zawierające co najmniej 1 formę niehormonalnej antykoncepcji. Wysoce skuteczna antykoncepcja jest wymagana co najmniej 28 dni przed, w trakcie i przez co najmniej 6 miesięcy po interwencyjnym leczeniu badanym (enkorafenib, binimetynib i cetuksymab).
13. Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda.
14. Możliwość przyjmowania leków doustnych.
15. Zdolność do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym wizyty w szpitalu/gabinecie w celu leczenia oraz zaplanowane wizyty kontrolne i badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Jakakolwiek wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa, operacja lub radioterapia raka jelita grubego.
2. Historia lub obecne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie).
3. Nowotwory inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed włączeniem, z wyjątkiem tych z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. oczekiwane 5-letnie OS >90%), leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak w situ szyjki macicy, zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony operacyjnie z zamiarem wyleczenia, rak przewodowy in situ leczony operacyjnie z zamiarem wyleczenia).
4. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne lub inhibitory BRAF-/MEK (stopień ≥ 3 NCI-CTCAE v 5), anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej cech częściowo kontrolowanej astmy).
5. Ciąża lub laktacja.
6. Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków.
7. Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (≤ 6 miesięcy przed włączeniem); zawał mięśnia sercowego (≤ 6 miesięcy przed włączeniem), ostre zespoły wieńcowe [w tym niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) ≤ 6 miesięcy przed włączeniem]; zastoinowa niewydolność serca (≥klasa II według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego); lub historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu i/lub przewodzenia (≤ 6 miesięcy przed włączeniem), z wyjątkiem migotania przedsionków z kontrolowaną częstością i napadowego częstoskurczu nadkomorowego.
8. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia krwi ≥ 100 mmHg pomimo aktualnego leczenia.
9. Istniejąca wcześniej śródmiąższowa choroba płuc.
10. Zaburzona czynność przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco wpływać na wchłanianie enkorafenibu lub binimetynibu (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane wymioty, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym).
11. Historia incydentów zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych ≤ 6 miesięcy przed włączeniem, w tym przemijające ataki niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna.
12. Współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe, które są związane z potencjalnym zwiększeniem aktywności CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).
13. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
14. Wszystkie inne istotne choroby, które w opinii Badacza mogą upośledzać tolerancję badanego na próbne leczenie.
15. Każdy stan psychiczny, który uniemożliwia zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody.
16. Każda zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, terapia hormonalna lub radioterapia, w ciągu 5 okresów półtrwania lub 4 tygodni (obowiązuje dłuższy okres) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
17. Obecne leczenie lekami nie stosowanymi miejscowo lub przyjmowanie preparatów ziołowych / suplementów / żywności, o której wiadomo, że jest silnym inhibitorem CYP3A4. Kwalifikują się jednak pacjenci, którzy zaprzestaną takiego leczenia/przyjmowania lub zmienią lek na inny co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
18. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).