Neoadjuvant Encorafenib, Binimetinib en Cetuximab voor patiënten met BRAF V600E gemuteerde/pMMR gelokaliseerde colorectale kanker (NeoBRAF)

Inclusiecriteria:

1. Biopsie-bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm of het bovenste deel van het rectum indien te hoog voor radiotherapie.
2. Radiologisch (CT/MRI) gestadiseerde ziekte als: T3-4 (als invasie van omringende weefselstructuren of organen) en/of nodale positieve (N+ gedefinieerd als regionale lymfeklier(en) zonder fat hilus en korte-asdiameter van ≥1 cm) , M0.
3. BRAF V600E-mutatie en pMMR of MSS (zoals bepaald door een gevalideerde test, bij voorkeur PCR of NGS).
4. ECOG-prestatiestatus ≤ 1.
5. Leeftijd ≥ 18 jaar.

6. Adequate hematologische functie bij screening als volgt:

   ANC ≥ 1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x109/l, hemoglobine ≥ 9,0 g/dl.

7. Adequate leverfunctie bij screening zoals gemeten door serumtransaminasen (AST & ALT) ≤ 2,5 x ULN en totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN. Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤ 3 × ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.
8. Adequate nierfunctie bij screening: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN.
9. Adequate serumelektrolyten bij screening gedefinieerd als serumkalium- en magnesiumspiegels binnen institutionele normale limieten (Opmerking: vervangende behandeling om adequate elektrolyten te bereiken is toegestaan.
10. Adequate hartfunctie bij screening gekenmerkt door linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% zoals bepaald door ECHO en QT-interval gecorrigeerd voor hartfrequentie met behulp van Fridericia's formule (QTcF) waarde ≤ 480 msec.
11. Negatieve serumzwangerschapstest bij screening voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
12. Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen als er een risico op conceptie bestaat. (Opmerking: de effecten van de proefgeneesmiddelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; daarom moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die een kind kunnen verwekken, instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie, gedefinieerd als methoden met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar, met minimaal 1 vorm van niet-hormonale anticonceptie. Zeer effectieve anticonceptie is vereist ten minste 28 dagen vóór, tijdens en gedurende ten minste 6 maanden na interventionele onderzoeksbehandeling (encorafenib, binimetinib en cetuximab).
13. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming.
14. Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen.
15. Vaardigheid om te voldoen aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief ziekenhuis-/kantoorbezoeken voor behandeling en geplande vervolgbezoeken en onderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke eerdere systemische therapie, operatie of radiotherapie van de ziekte van colorectale kanker.
2. Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen).
3. Andere maligniteiten dan de ziekte die wordt bestudeerd binnen 5 jaar voorafgaand aan opname, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. verwachte 5-jaars OS >90%) die zijn behandeld met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom bij situ van de cervix, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve intentie, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie).
4. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen of BRAF-/MEK-remmers (graad ≥ 3 NCI-CTCAE v 5), een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerd astma).
5. Zwangerschap of borstvoeding.
6. Bekend alcohol- of drugsmisbruik.
7. Klinisch significante (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten: cerebraal vasculair accident/beroerte (≤ 6 maanden voorafgaand aan inschrijving); myocardinfarct (≤ 6 maanden voorafgaand aan opname), acute coronaire syndromen [waaronder onstabiele angina, coronaire bypass-transplantaat (CABG), coronaire angioplastiek of stenting) ≤ 6 maanden voorafgaand aan opname]; congestief hartfalen (≥New York Heart Association Classificatie Klasse II); of geschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante aritmie en/of geleidingsafwijking (≤ 6 maanden voorafgaand aan opname), behalve frequentiegecontroleerde atriumfibrillatie en paroxismale supraventriculaire tachycardie.
8. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg ondanks huidige therapie.
9. Reeds bestaande interstitiële longziekte.
10. Verminderde gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van encorafenib of binimetinib significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie).
11. Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen ≤ 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, waaronder voorbijgaande ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, diepe veneuze trombose of longembolie.
12. Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die geassocieerd is met de mogelijkheid van verhoogde CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).
13. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B- of C-infectie.
14. Alle andere significante ziekten die, naar de mening van de onderzoeker, de tolerantie van proefbehandeling door de proefpersoon zouden kunnen aantasten.
15. Elke psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming verbiedt.
16. Elke goedgekeurde antikankertherapie, inclusief chemotherapie, hormonale therapie of radiotherapie, binnen 5 halfwaardetijden of 4 weken (de langere periode is van toepassing) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
17. Huidige behandeling met niet-topische medicatie of huidige inname van kruidenpreparaten / supplementen / voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze een sterke CYP3A4-remmer zijn. Echter, patiënten die een dergelijke behandeling/inname stopzetten of overschakelen op een ander medicijn ten minste 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling komen in aanmerking.
18. Gelijktijdig gebruik van sint-janskruid (hypericum perforatum).