Neoadjuvantes Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab für Patienten mit BRAF V600E-mutiertem/pMMR-lokalisiertem Darmkrebs (NeoBRAF)

Einschlusskriterien:

1. Durch Biopsie bestätigtes Adenokarzinom des Dickdarms oder des oberen Rektums, wenn die Höhe für eine Strahlentherapie zu hoch ist.
2. Radiologisch (CT/MRT) eingestufte Erkrankung als: T3-4 (als Invasion umgebender Gewebestrukturen oder Organe) und/oder nodal positiv (N+ definiert als regionale Lymphknoten ohne Fetthilus und Kurzachsendurchmesser von ≥ 1 cm) , M0.
3. BRAF-V600E-Mutation und pMMR oder MSS (bestimmt durch einen validierten Test, vorzugsweise PCR oder NGS).
4. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1.
5. Alter ≥ 18 Jahre.

6. Angemessene hämatologische Funktion beim Screening wie folgt:

   ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blutplättchen ≥ 100 x 109/L, Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl.

7. Ausreichende Leberfunktion beim Screening, gemessen anhand der Serumtransaminasen (AST und ALT) ≤ 2,5 x ULN und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit und einem Serumbilirubinspiegel ≤ 3 × ULN können aufgenommen werden.
8. Ausreichende Nierenfunktion beim Screening: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.
9. Ausreichende Serumelektrolyte beim Screening, definiert als Serumkalium- und Magnesiumspiegel innerhalb institutioneller Normalgrenzen (Hinweis: Eine Ersatzbehandlung zur Erzielung ausreichender Elektrolyte ist zulässig.
10. Angemessene Herzfunktion beim Screening, gekennzeichnet durch eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch ECHO und QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF), Wert ≤ 480 ms.
11. Negativer Serumschwangerschaftstest beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter.
12. Hochwirksame Empfängnisverhütung sowohl für Männer als auch für Frauen, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht. (Hinweis: Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt; daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die ein Kind zeugen können, einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen, definiert als Methoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 %. pro Jahr, die mindestens 1 Form der nicht-hormonellen Empfängnisverhütung enthält. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist mindestens 28 Tage vor, während und für mindestens 6 Monate nach der Interventionsstudienbehandlung (Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab) erforderlich.
13. Unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung.
14. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen.
15. Fähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Krankenhaus-/Praxisbesuchen zur Behandlung und geplanten Nachuntersuchungen und Untersuchungen.

Ausschlusskriterien:

1. Jegliche vorherige systemische Therapie, Operation oder Strahlentherapie der Darmkrebserkrankung.
2. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Netzhautvenenverschluss (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhypertonie, Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen).
3. Andere Malignome als die untersuchten Krankheiten innerhalb von 5 Jahren vor der Aufnahme, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. erwartetes 5-Jahres-OS > 90 %), die mit einem erwarteten heilenden Ergebnis behandelt wurden (z. B. ein angemessen behandeltes Karzinom bei situ des Gebärmutterhalses, lokalisierter Prostatakrebs, der chirurgisch mit heilender Absicht behandelt wird, duktales Carcinoma in situ, chirurgisch mit heilender Absicht behandelt).
4. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper oder BRAF-/MEK-Inhibitoren (Grad ≥ 3 NCI-CTCAE v 5), Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma).
5. Schwangerschaft oder Stillzeit.
6. Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
7. Klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (≤ 6 Monate vor der Einschreibung); Myokardinfarkt (≤ 6 Monate vor der Einschreibung), akute Koronarsyndrome [einschließlich instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), Koronarangioplastie oder Stenting) ≤ 6 Monate vor der Einschreibung]; Herzinsuffizienz (≥New York Heart Association Classification Class II); oder Anamnese oder aktuelle Anzeichen einer klinisch signifikanten Arrhythmie und/oder Leitungsstörung (≤ 6 Monate vor der Einschreibung), außer frequenzkontrolliertes Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie.
8. Unkontrollierte Hypertonie ist definiert als anhaltender Anstieg des systolischen Blutdrucks ≥ 150 mmHg oder des diastolischen Blutdrucks ≥ 100 mmHg trotz aktueller Therapie.
9. Vorbestehende interstitielle Lungenerkrankung.
10. Beeinträchtigte gastrointestinale Funktion oder Krankheit, die die Resorption von Encorafenib oder Binimetinib erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter intestinaler Resorption).
11. Vorgeschichte thromboembolischer oder zerebrovaskulärer Ereignisse ≤ 6 Monate vor der Einschreibung, einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle, zerebrovaskulärer Unfälle, tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie.
12. Gleichzeitige neuromuskuläre Störung, die mit der Möglichkeit einer erhöhten CK verbunden ist (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).
13. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion.
14. Alle anderen bedeutenden Krankheiten, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verträglichkeit der Versuchsbehandlung durch den Probanden beeinträchtigen könnten.
15. Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Erteilung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
16. Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen (es gilt der längere Zeitraum) vor Beginn der Studienbehandlung.
17. Aktuelle Behandlung mit einem nicht-topischen Medikament oder aktuelle Einnahme von Kräuterpräparaten/Ergänzungsmitteln/Lebensmitteln, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4 stark hemmen. Patienten, die diese Behandlung/Einnahme mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung entweder abbrechen oder auf ein anderes Medikament umstellen, sind jedoch teilnahmeberechtigt.
18. Gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut (Hypericum perforatum).