新辅助 Encorafenib、Binimetinib 和 Cetuximab 用于 BRAF V600E 突变/pMMR 局部结直肠癌患者 (NeoBRAF)

纳入标准：

1. 活检证实的结肠或上直肠腺癌，如果对于放疗来说太高。
2. 放射学 (CT/MRI) 疾病分期为：T3-4（侵犯周围组织结构或器官）和/或淋巴结阳性（N+ 定义为无脂肪门且短轴直径≥1 cm 的区域淋巴结） ，M0。
3. BRAF V600E 突变和 pMMR 或 MSS（通过经过验证的测试确定，最好是 PCR 或 NGS）。
4. ECOG 体能状态 ≤ 1。
5. 年龄 ≥ 18 岁。

6. 筛选时足够的血液学功能如下：

   ANC ≥ 1.5 x 109/L，血小板 ≥ 100 x109/L，血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。

7. 通过血清转氨酶（AST 和 ALT）≤ 2.5 x ULN 和总胆红素 ≤ 1.5 x ULN 测量的筛查时肝功能足够。 可以招募血清胆红素水平≤ 3 × ULN 的已知吉尔伯特病患者。
8. 筛选时肾功能良好：血清肌酐≤ 1.5 x ULN。
9. 筛选时充足的血清电解质定义为机构正常范围内的血清钾和镁水平（注意：将允许进行替代治疗以达到充足的电解质。
10. 筛选时具有足够的心功能，其特征是通过 ECHO 确定的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%，并且使用 Fridericia 公式 (QTcF) 值 ≤ 480 毫秒校正心率的 QT 间期。
11. 筛选具有生育潜力的妇女时血清妊娠试验阴性。
12. 如果存在受孕风险，则对男性和女性受试者均进行高效避孕。 （注：试验药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；因此，有生育能力的女性和有生育能力的男性必须同意使用高效避孕方法，即失败率低于 1% 的方法每年，包含至少一种形式的非激素避孕药。 在干预研究治疗（encorafenib、binimetinib 和 cetuximab）之前至少 28 天、整个过程以及之后至少 6 个月内需要高效避孕。
13. 签署并注明日期的书面知情同意书。
14. 能够服用口服药物。
15. 能够在研究期间遵守协议，包括医院/办公室访问以进行治疗以及安排的后续访问和检查。

排除标准：

1. 结直肠癌疾病的任何先前全身治疗、手术或放射治疗。
2. 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症、高黏滞症或高凝综合征的病史）。
3. 入组前 5 年内研究疾病以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计（例如，预期 5 年 OS >90%）且治疗达到预期治愈结果（例如充分治疗的癌症）的恶性肿瘤除外宫颈原位癌、局限性前列腺癌以治愈性手术治疗、导管原位癌以治愈性手术治疗）。
4. 已知对单克隆抗体或 BRAF-/MEK-抑制剂的严重超敏反应（等级 ≥ 3 NCI-CTCAE v 5）、任何过敏反应史或未控制的哮喘（即 3 个或更多部分控制的哮喘特征）。
5. 怀孕或哺乳。
6. 已知酒精或药物滥用。
7. 具有临床意义（即活动性）的心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前≤ 6 个月）；心肌梗死（入组前 6 个月以内）、急性冠状动脉综合征 [包括不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术 (CABG)、冠状动脉血管成形术或支架置入术] 入组前 6 个月以内]；充血性心力衰竭（≥纽约心脏协会分类 II 级）；临床显着心律失常和/或传导异常的病史或当前证据（入组前≤ 6 个月），但心率控制性心房颤动和阵发性室上性心动过速除外。
8. 未控制的高血压定义为收缩压持续升高 ≥ 150 mmHg 或舒张压持续升高 ≥ 100 mmHg 尽管目前正在接受治疗。
9. 先前存在的间质性肺病。
10. 可能显着改变 encorafenib 或 binimetinib 吸收的 GI 功能受损或疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的呕吐、吸收不良综合征、小肠切除术伴肠道吸收减少）。
11. 入组前 ≤ 6 个月的血栓栓塞或脑血管事件史，包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、深静脉血栓形成或肺栓塞。
12. 与 CK 升高的可能性相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症）。
13. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或活动性乙型或丙型肝炎感染。
14. 研究者认为可能损害受试者对试验治疗的耐受性的所有其他重大疾病。
15. 任何会禁止理解或提供知情同意的精神疾病。
16. 在开始研究治疗之前的 5 个半衰期或 4 周（较长的期限适用）内，任何批准的抗癌疗法，包括化学疗法、激素疗法或放射疗法。
17. 当前使用非局部药物治疗或当前摄入已知为 CYP3A4 强抑制剂的草药制剂/补充剂/食物。 但是，在开始研究治疗前至少 7 天停止此类治疗/服用或改用另一种药物的患者符合条件。
18. 同时使用圣约翰草（贯叶连翘）。