Studie fáze 2 VS-6766 Plus Defactinib (DURAFAK)

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy ve věku ≥ 18 let.

2. Histologicky prokázané gynekologické karcinomy s mutovaným RAS, BRAF (typ I, II a/nebo III), ztrátou funkce NF-1 a/nebo aktivací RAS.

   1. Mutační stav bude převzat z předchozího sekvenování příští generace (NGS) nebo výsledků molekulárního testování a zkontrolován hlavním zkoušejícím před zahájením léčby.
   2. Adekvátní patologický materiál (jak je definován v laboratorní příručce) musí být k dispozici před přidělením léčby, aby mohl být použit pro potvrzení.
3. Nádor se známou mutací RAS, mutací BRAF (typ I, II a/nebo III), stavem aktivace NF-1 a/nebo RAS stanoveným z předchozího NGS nebo molekulárního testování. Musí být k dispozici adekvátní archivní nádorová tkáň mladší než 5 let nebo čerstvé vzorky tkáně z biopsie (jak je definováno v laboratorní příručce).

4. Progrese (radiografická nebo klinická) nebo recidiva gynekologického karcinomu po alespoň jedné předchozí systémové léčbě metastatického onemocnění. Níže jsou uvedeny další předchozí léčby, které jsou povoleny, jakmile je splněn požadavek předchozí léčby platinou.

   A. Předchozí systémová léčba metastatického onemocnění (FIGO stadium II-IV) může sestávat z chemoterapie podávané jako jediná látka nebo platina nebo jiný chemoterapeutický dublet s nebo bez bevacizumabu, s nebo bez udržovací terapie nebo radiační terapie; a/nebo hormonální terapie.

5. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
6. Stav výkonnosti skupiny Eastern Cooperative Group (ECOG) ≤ 1.

7. Musí mít odpovídající orgánovou funkci definovanou následujícími laboratorními parametry:

   1. Adekvátní hematologická funkce včetně: hemoglobinu [Hb] ≥9,0 g/dl; krevní destičky ≥100 000/mm3; a absolutní počet neutrofilů [ANC] ≥1500/mm3). Pokud byla podána transfuze červených krvinek, Hb musí zůstat stabilní a ≥9 g/dl po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní terapie.
   2. Přiměřená jaterní funkce: (i) celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu [ULN] pro danou instituci; subjekty s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud je celkový bilirubin <3,0 mg/dl (51 μmol/l) po projednání s hlavním zkoušejícím (PI). (ii) alaninaminotransferáza (ALT) a alaninaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN (nebo <5x ULN u subjektů s jaterními metastázami).
   3. Adekvátní renální funkce s rychlostí clearance kreatininu ≥ 50 ml/min vypočtenou podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo sérového kreatininu ≤ 1,5 x ULN.
   4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ULN v nepřítomnosti antikoagulace nebo terapeutických hladin v přítomnosti antikoagulace.
   5. Albumin ≥3,0 g/dl (451 μmol/l).
   6. Kreatinfosfokináza (CPK) ≤2,5 x ULN.
   7. Adekvátní srdeční funkce s ejekční frakcí levé komory ≥ 50 % při echokardiografii (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
8. Základní interval QTc < 460 ms (průměr trojitého měření) (CTCAE Grade1) s použitím Fredericiaova vzorce pro korekci QT. POZNÁMKA: Toto kritérium se nevztahuje na subjekty s pravým nebo levým uzlovým blokem.

9. Adekvátní zotavení z toxicit souvisejících s předchozí léčbou alespoň na stupeň 1 podle CTCAE v 5.0

   A. Mezi výjimky patří alopecie a periferní neuropatie Stupeň ≤2. Subjektům s jinými toxicitami, které jsou stabilní na podpůrné léčbě, může být umožněna účast s předchozím souhlasem sponzora.

10. Ženy s reprodukčním potenciálem a jejich mužští partneři souhlasí s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (podle doporučení v části 13.4) během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Systémová protinádorová léčba do 4 týdnů od první dávky studijní terapie.
2. Předchozí expozice MEKi nebo RAFi.
3. Nízký stupeň serózní rakoviny vaječníků (LGSOC).
4. Předchozí malignita v anamnéze s recidivou < 3 roky od doby zařazení. Mohou být zahrnuti jedinci s bazocelulárním karcinomem kůže, povrchovým karcinomem močového měchýře, spinocelulárním karcinomem kůže a in situ karcinomem děložního čípku, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii bez známek recidivy onemocnění po dobu ≥ 1 roku od dokončení příslušné terapie . Subjekty s jinými malignitami spojenými s velmi nízkým rizikem metastáz nebo úmrtí mohou být zahrnuty po diskuzi s PI.
5. Subjekty, které jsou podle názoru jejich ošetřujícího lékaře považovány za vhodné kandidáty pro operaci odstranění objemu. Tito jedinci by měli přednostně podstoupit chirurgický zákrok před zvážením zkušební terapie.
6. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů (s výjimkou umístění cévního vstupu), menší chirurgický zákrok do 2 týdnů nebo paliativní radioterapie do 1 týdne (7 dnů) od první dávky studované terapie.
7. Léčba warfarinem. Subjekty užívající warfarin pro DVT/PE mohou být převedeny na nízkomolekulární heparin (LMWH) nebo přímá perorální antikoagulancia (DOAC).
8. Expozice silným inhibitorům nebo induktorům CYP2C9 a CYP3A4 během 14 dnů před první dávkou a v průběhu léčby. Viz Tabulka 14 a Tabulka 15 pro reprezentativní seznamy inhibitorů a induktorů CYP. Další pokyny naleznete na adrese https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
9. Expozice inhibitorům nebo induktorům P-glykoproteinu (P-gp) během 14 dnů před první dávkou a v průběhu studie. Viz Tabulka 16 pro reprezentativní seznam inhibitorů a induktorů P-gp.
10. Symptomatické metastázy v mozku vyžadující steroidy nebo jiné zásahy. Tyto metastázy se mohou projevit jako změněný duševní stav, přetrvávající bolesti hlavy, přetrvávající nevolnost, fokální slabost nebo necitlivost a záchvaty. Subjekty s dříve diagnostikovanými metastázami v mozku jsou způsobilé, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před vstupem do studie, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy alespoň 2 týdny před první dávkou studijní terapie a jsou neurologicky stabilní, bez známek dočasné progrese. Subjekty s novými asymptomatickými metastázami CNS zjištěnými během období screeningu musí podstoupit radiační terapii a/nebo chirurgický zákrok pro metastázy do CNS. Po léčbě mohou být tyto subjekty způsobilé, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria.
11. Známá infekce SARS-Cov2 (klinické příznaky) ≤ 28 dní před první dávkou studijní terapie.
12. Známá infekce hepatitidy B, hepatitidy C nebo virem lidské imunodeficience (HIV), která je aktivní a/nebo vyžaduje terapii.
13. Aktivní kožní onemocnění, které si v posledním roce vyžádalo systémovou léčbu.
14. Anamnéza rabdomyolýzy.

15. Souběžné oční poruchy:

    1. Subjekty s anamnézou glaukomu, anamnézou okluze retinální vény (RVO), predisponujícími faktory pro RVO, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu.
    2. Subjekt s anamnézou retinální patologie nebo prokázanou viditelnou retinální patologií, která je považována za rizikový faktor pro RVO, nitrooční tlak > 21 mm Hg měřený tonometrií nebo jinou významnou oční patologii, jako jsou anatomické abnormality, které zvyšují riziko RVO.
    3. Subjekty s anamnézou eroze rohovky (nestabilitou epitelu rohovky), degenerací rohovky, aktivní nebo recidivující keratitidou a jinými formami závažných zánětlivých stavů očního povrchu.
16. Současné městnavé srdeční selhání, předchozí srdeční onemocnění třídy III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris nebo těžká obstrukční plicní nemoc.
17. Subjekty s neschopností polykat perorální léky nebo se zhoršenou gastrointestinální absorpcí v důsledku gastrektomie nebo aktivního zánětlivého onemocnění střev.
18. Subjekty s anamnézou přecitlivělosti na kteroukoli z neaktivních složek (hydroxypropylmethylcelulóza, mannitol, stearát hořečnatý) hodnoceného přípravku.
19. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
20. Jakýkoli jiný zdravotní stav (např. srdeční, gastrointestinální, plicní, psychiatrické, neurologické, genetické atd.), což by podle názoru výzkumníka vystavilo subjekt nepřijatelně vysokému riziku toxicity.