Un estudio de fase 2 de VS-6766 más defactinib (DURAFAK)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos femeninos ≥ 18 años de edad.

2. Cánceres ginecológicos probados histológicamente con RAS mutado, BRAF (tipo I, II y/o III), pérdida de función de NF-1 y/o activación de RAS.

   1. El estado mutacional se tomará de la secuenciación de próxima generación (NGS) anterior o de los resultados de las pruebas moleculares y será revisado por el investigador principal antes del inicio del tratamiento.
   2. El material de patología adecuado (tal como se define en el manual de laboratorio) debe estar disponible antes de la asignación del tratamiento para ser utilizado para la confirmación.
3. Tumor con mutación RAS conocida, mutación BRAF (tipo I, II y/o III), estado de activación de NF-1 y/o RAS determinado a partir de NGS o pruebas moleculares previas. Debe estar disponible tejido tumoral de archivo adecuado de menos de 5 años o muestras frescas de tejido de biopsia (como se define en el manual de laboratorio).

4. Progresión (radiográfica o clínica) o recurrencia del cáncer ginecológico después de al menos una terapia sistémica previa para la enfermedad metastásica. A continuación, se incluyen tratamientos previos adicionales que se permiten una vez que se cumple el requisito de tratamiento previo con platino.

   a. El tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica (FIGO estadio II-IV) puede consistir en quimioterapia administrada como agente único o platino u otra quimioterapia doble con o sin bevacizumab, con o sin terapia de mantenimiento o radioterapia; y/o terapia hormonal.

5. Enfermedad medible según RECIST 1.1.
6. Un estado funcional del Grupo Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1.

7. Debe tener una función orgánica adecuada definida por los siguientes parámetros de laboratorio:

   1. Función hematológica adecuada que incluye: hemoglobina [Hb] ≥9,0 g/dL; plaquetas ≥100.000/mm3; y recuento absoluto de neutrófilos [RAN] ≥1500/mm3). Si se ha administrado una transfusión de glóbulos rojos, la Hb debe permanecer estable y ≥9 g/dL durante al menos 1 semana antes de la primera dosis de la terapia del estudio.
   2. Función hepática adecuada: (i) bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal [ULN] para la institución; los sujetos con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina total es <3,0 mg/dl (51 μmol/l) previa consulta con el investigador principal (PI). (ii) alanina aminotransferasa (ALT) y alanina aminotransferasa (AST) ≤2,5 × ULN (o <5x ULN en sujetos con metástasis hepática).
   3. Función renal adecuada con tasa de depuración de creatinina de ≥50 ml/min calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o creatinina sérica de ≤ 1,5 x LSN.
   4. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x ULN en ausencia de anticoagulación o niveles terapéuticos en presencia de anticoagulación.
   5. Albúmina ≥3,0 g/dL (451 μmol/L).
   6. Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤2,5 x LSN.
   7. Función cardíaca adecuada con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% por ecocardiografía (ECHO) o escaneo de adquisición de múltiples puertas (MUGA).
8. Intervalo QTc inicial < 460 ms (promedio de lecturas por triplicado) (grado 1 de CTCAE) usando la fórmula de corrección QT de Fredericia. NOTA: Este criterio no se aplica a sujetos con bloqueo de rama derecha o izquierda.

9. Recuperación adecuada de toxicidades relacionadas con tratamientos previos de al menos Grado 1 por CTCAE v 5.0

   a. Las excepciones incluyen alopecia y neuropatía periférica Grado ≤2. Los sujetos con otras toxicidades que son estables con terapia de apoyo pueden participar con la aprobación previa del Patrocinador.

10. Las mujeres con potencial reproductivo y sus parejas masculinas aceptan usar un método anticonceptivo altamente eficaz (según las recomendaciones de la Sección 13.4) durante el ensayo y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de la terapia del estudio.
2. Exposición previa a MEKi o RAFi.
3. Cáncer de ovario seroso de bajo grado (LGSOC).
4. Antecedentes de neoplasia maligna previa con recurrencia <3 años desde el momento de la inscripción. Se pueden incluir sujetos con carcinoma de células basales de la piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de la piel y cáncer de cuello uterino in situ que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de recurrencia de la enfermedad durante ≥1 año desde que finalizó la terapia adecuada. . Los sujetos con otras neoplasias malignas asociadas con un riesgo muy bajo de metástasis o muerte pueden incluirse previa discusión con el IP.
5. Sujetos que, según la opinión de su médico tratante, sean candidatos apropiados para una cirugía de reducción de masa. Estos sujetos deben recibir cirugía preferentemente antes de considerar la terapia de prueba.
6. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas (excluyendo la colocación de un acceso vascular), cirugía menor dentro de las 2 semanas o radioterapia paliativa dentro de la semana (7 días) de la primera dosis de la terapia del estudio.
7. Tratamiento con warfarina. Los sujetos que toman warfarina para la TVP/EP se pueden convertir a heparina de bajo peso molecular (HBPM) o anticoagulantes orales directos (DOAC).
8. Exposición a inhibidores o inductores potentes de CYP2C9 y CYP3A4 en los 14 días anteriores a la primera dosis y durante el curso de la terapia. Consulte la Tabla 14 y la Tabla 15 para obtener listas representativas de inhibidores e inductores de CYP. Para obtener orientación adicional, consulte https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
9. Exposición a inhibidores o inductores de la glicoproteína P (P-gp) en los 14 días anteriores a la primera dosis y durante el curso del estudio. Consulte la Tabla 16 para obtener una lista representativa de inhibidores e inductores de P-gp.
10. Metástasis cerebrales sintomáticas que requieren esteroides u otras intervenciones. Estas metástasis pueden manifestarse como estado mental alterado, dolores de cabeza persistentes, náuseas persistentes, debilidad focal o entumecimiento y convulsiones. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del ingreso al estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis de la terapia del estudio. , y son neurológicamente estables, sin evidencia de progresión intermedia. Los sujetos con nuevas metástasis asintomáticas del SNC detectadas durante el período de selección deben recibir radioterapia y/o cirugía para las metástasis del SNC. Después del tratamiento, estos sujetos pueden ser elegibles si se cumplen todos los demás criterios.
11. Infección conocida por SARS-Cov2 (síntomas clínicos) ≤ 28 días antes de la primera dosis de la terapia del estudio.
12. Infección conocida por hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que está activa y/o requiere tratamiento.
13. Trastorno activo de la piel que ha requerido tratamiento sistémico en el último año.
14. Historia de la rabdomiolisis.

15. Trastornos oculares concurrentes:

    1. Sujetos con antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR), factores predisponentes para OVR, incluida hipertensión no controlada, diabetes no controlada.
    2. Sujeto con antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considere un factor de riesgo de OVR, presión intraocular > 21 mm Hg medida por tonometría u otra patología ocular significativa, como anomalías anatómicas que aumentan el riesgo de OVR.
    3. Sujetos con antecedentes de erosión corneal (inestabilidad del epitelio corneal), degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afecciones inflamatorias graves de la superficie ocular.
16. Insuficiencia cardíaca congestiva concurrente, antecedentes de enfermedad cardíaca de clase III/IV (Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA]), infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables, angina inestable o enfermedad pulmonar obstructiva grave.
17. Sujetos con incapacidad para tragar medicamentos orales o alteración de la absorción gastrointestinal debido a gastrectomía o enfermedad inflamatoria intestinal activa.
18. Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes inactivos (hidroxipropilmetilcelulosa, manitol, estearato de magnesio) del producto en investigación.
19. Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando.
20. Cualquier otra condición médica (ej. cardíaco, gastrointestinal, pulmonar, psiquiátrico, neurológico, genético, etc.) que, en opinión del investigador, colocaría al sujeto en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad.