Een fase 2-studie van VS-6766 Plus Defactinib (DURAFAK)

Inclusiecriteria:

1. Vrouwelijke proefpersonen ≥ 18 jaar.

2. Histologisch bewezen gynaecologische kankers met gemuteerd RAS, BRAF (type I, II en/of III), NF-1 functieverlies en/of RAS-activering.

   1. Mutatiestatus zal worden ontleend aan de eerdere resultaten van next-gen sequencing (NGS) of moleculaire testen en beoordeeld door de hoofdonderzoeker voorafgaand aan de start van de behandeling.
   2. Adequaat pathologiemateriaal (zoals gedefinieerd in de laboratoriumhandleiding) moet beschikbaar zijn voorafgaand aan de behandelingsopdracht om te worden gebruikt voor bevestiging.
3. Tumor met bekende RAS-mutatie, BRAF-mutatie (type I, II en/of III), NF-1- en/of RAS-activeringsstatus bepaald op basis van eerdere NGS- of moleculaire tests. Adequaat gearchiveerd tumorweefsel van minder dan 5 jaar oud of verse biopsieweefselmonsters (zoals gedefinieerd in de laboratoriumhandleiding) moeten beschikbaar zijn.

4. Progressie (röntgenfotografisch of klinisch) of recidief van gynaecologische kanker na ten minste één eerdere systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte. Hieronder vindt u aanvullende eerdere behandelingen die zijn toegestaan ​​zodra aan de vereiste van eerdere platinatherapie is voldaan.

   A. Voorafgaande systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte (FIGO stadium II-IV) kan bestaan ​​uit chemotherapie toegediend als monotherapie of een platina of een ander chemotherapiedoublet met of zonder bevacizumab, met of zonder onderhoudstherapie of bestralingstherapie; en/of hormoontherapie.

5. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
6. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Group (ECOG) ≤ 1.

7. Moet een adequate orgaanfunctie hebben, gedefinieerd door de volgende laboratoriumparameters:

   1. Adequate hematologische functie waaronder: hemoglobine [Hb] ≥9,0 g/dl; bloedplaatjes ≥100.000/mm3; en absoluut aantal neutrofielen [ANC] ≥1500/mm3). Als er een rode bloedceltransfusie is toegediend, moet het Hb stabiel blijven en ≥9 g/dL gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekstherapie.
   2. Adequate leverfunctie: (i) totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal [ULN] voor de instelling; proefpersonen met het syndroom van Gilbert kunnen zich inschrijven als het totale bilirubine <3,0 mg/dl (51 μmol/l) is na overleg met de hoofdonderzoeker (PI). (ii) alanineaminotransferase (ALT) en alanineaminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN (of <5x ULN bij proefpersonen met levermetastasen).
   3. Adequate nierfunctie met een creatinineklaring van ≥ 50 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-formule of serumcreatinine van ≤ 1,5 x ULN.
   4. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN bij afwezigheid van antistolling of therapeutische niveaus bij aanwezigheid van antistolling.
   5. Albumine ≥3,0 g/dl (451 μmol/l).
   6. Creatinefosfokinase (CPK) ≤2,5 x ULN.
   7. Adequate hartfunctie met linker ventriculaire ejectiefractie ≥ 50% door echocardiografie (ECHO) of multiple-gated acquisitie (MUGA) scan.
8. Baseline QTc-interval < 460 ms (gemiddelde van drievoudige metingen) (CTCAE Grade1) met behulp van Fredericia's QT-correctieformule. OPMERKING: Dit criterium is niet van toepassing op proefpersonen met een rechter- of linkerbundeltakblok.

9. Adequaat herstel van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen tot ten minste Graad 1 volgens CTCAE v 5.0

   A. Uitzonderingen zijn alopecia en perifere neuropathie Graad ≤2. Proefpersonen met andere toxiciteiten die stabiel zijn op ondersteunende therapie kunnen worden toegestaan ​​om deel te nemen met voorafgaande toestemming van de sponsor.

10. Vrouwen met reproductief potentieel en hun mannelijke partners stemmen ermee in om zeer effectieve anticonceptiemethodes te gebruiken (volgens de aanbevelingen in paragraaf 13.4) tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Systemische antikankertherapie binnen 4 weken na de eerste dosis studietherapie.
2. Eerdere blootstelling aan MEKi of RAFi.
3. Laaggradige sereuze eierstokkanker (LGSOC).
4. Geschiedenis van eerdere maligniteit met recidief <3 jaar vanaf het moment van inschrijving. Proefpersonen met basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, plaveiselcelcarcinoom van de huid en in situ baarmoederhalskanker die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan zonder bewijs van terugkeer van de ziekte gedurende ≥1 jaar sinds voltooiing van de juiste therapie kunnen worden opgenomen . Proefpersonen met andere maligniteiten geassocieerd met een zeer laag risico op metastase of overlijden kunnen worden opgenomen na overleg met de PI.
5. Proefpersonen die naar het oordeel van hun behandelend arts geschikte kandidaten zijn voor een debulkingoperatie. Deze proefpersonen dienen bij voorkeur geopereerd te worden voordat proefbehandeling wordt overwogen.
6. Grote operatie binnen 4 weken (exclusief plaatsing vasculaire toegang), kleine operatie binnen 2 weken of palliatieve radiotherapie binnen 1 week (7 dagen) na de eerste dosis studietherapie.
7. Behandeling met warfarine. Proefpersonen die warfarine gebruiken voor DVT/PE kunnen worden omgezet in heparine met een laag molecuulgewicht (LMWH) of directe orale anticoagulantia (DOAC's).
8. Blootstelling aan sterke CYP2C9- en CYP3A4-remmers of -inductoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis en tijdens de behandeling. Zie Tabel 14 en Tabel 15 voor representatieve lijsten van CYP-remmers en -inductoren. Zie voor aanvullende richtlijnen https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
9. Blootstelling aan P-glycoproteïne (P-gp)-remmers of -inductoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis en tijdens het verloop van het onderzoek. Zie Tabel 16 voor een representatieve lijst van P-gp-remmers en -inductoren.
10. Symptomatische hersenmetastasen die steroïden of andere interventies vereisen. Deze metastasen kunnen zich manifesteren als een veranderde mentale toestand, aanhoudende hoofdpijn, aanhoudende misselijkheid, focale zwakte of gevoelloosheid en epileptische aanvallen. Proefpersonen met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid en zijn hersteld van de acute effecten van bestralingstherapie of chirurgie voorafgaand aan deelname aan de studie, de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen hebben gestaakt gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studietherapie en zijn neurologisch stabiel, zonder bewijs van tussentijdse progressie. Proefpersonen bij wie tijdens de screeningsperiode nieuwe asymptomatische CZS-metastasen worden ontdekt, moeten bestraald worden en/of geopereerd worden voor CZS-metastasen. Na behandeling kunnen deze proefpersonen in aanmerking komen als aan alle andere criteria is voldaan.
11. Bekende SARS-Cov2-infectie (klinische symptomen) ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekstherapie.
12. Bekende hepatitis B-, hepatitis C- of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie die actief is en/of therapie vereist.
13. Actieve huidaandoening waarvoor in het afgelopen jaar systemische therapie nodig was.
14. Geschiedenis van rabdomyolyse.

15. Gelijktijdige oogaandoeningen:

    1. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van glaucoom, voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), predisponerende factoren voor RVO, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes.
    2. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van retinale pathologie of bewijs van zichtbare retinale pathologie die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO, intraoculaire druk > 21 mm Hg zoals gemeten door tonometrie, of andere significante oculaire pathologie, zoals anatomische afwijkingen die het risico op RVO verhogen.
    3. Onderwerpen met een voorgeschiedenis van cornea-erosie (instabiliteit van cornea-epitheel), cornea-degeneratie, actieve of terugkerende keratitis en andere vormen van ernstige ontstekingsaandoeningen van het oogoppervlak.
16. Gelijktijdig congestief hartfalen, voorgeschiedenis van hartziekte klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmieën, onstabiele angina pectoris of ernstige obstructieve longziekte.
17. Onderwerpen met het onvermogen om orale medicatie te slikken of verminderde gastro-intestinale absorptie als gevolg van gastrectomie of actieve inflammatoire darmaandoening.
18. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de inactieve ingrediënten (hydroxypropylmethylcellulose, mannitol, magnesiumstearaat) van het onderzoeksproduct.
19. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
20. Elke andere medische aandoening (bijv. cardiale, gastro-intestinale, pulmonale, psychiatrische, neurologische, genetische, enz.) die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon een onaanvaardbaar hoog risico op toxiciteit zou geven.