En fase 2-studie av VS-6766 Plus Defactinib (DURAFAK)

Inklusjonskriterier:

1. Kvinnelige forsøkspersoner ≥ 18 år.

2. Histologisk påviste gynekologiske kreftformer med mutert RAS, BRAF (type I, II og/eller III), NF-1 funksjonstap og/eller RAS-aktivering.

   1. Mutasjonsstatus vil bli tatt fra forrige neste generasjons sekvensering (NGS) eller molekylære testresultater og gjennomgått av hovedetterforskeren før behandlingsstart.
   2. Tilstrekkelig patologimateriale (som definert i laboratoriemanualen) må være tilgjengelig før behandlingstildelingen kan brukes til bekreftelse.
3. Tumor med kjent RAS-mutasjon, BRAF (type I, II og/eller III) mutasjon, NF-1 og/eller RAS aktiveringsstatus bestemt fra tidligere NGS eller molekylær testing. Tilstrekkelig arkivsvulstvev mindre enn 5 år gammelt eller ferske biopsivevsprøver (som definert i laboratoriemanualen) må være tilgjengelig.

4. Progresjon (radiografisk eller klinisk) eller tilbakefall av gynekologisk kreft etter minst én tidligere systemisk behandling for metastatisk sykdom. Nedenfor er ytterligere tidligere behandlinger som er tillatt når kravet til tidligere platinabehandling er oppfylt.

   en. Tidligere systemisk terapi for metastatisk sykdom (FIGO stadium II-IV) kan bestå av kjemoterapi administrert som enkeltmiddel eller platina eller en annen kjemoterapidublett med eller uten bevacizumab, med eller uten vedlikeholdsbehandling eller strålebehandling; og/eller hormonbehandling.

5. Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1.
6. En Eastern Cooperative Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1.

7. Må ha tilstrekkelig organfunksjon definert av følgende laboratorieparametre:

   1. Tilstrekkelig hematologisk funksjon inkludert: hemoglobin [Hb] ≥9,0 g/dL; blodplater ≥100 000/mm3; og absolutt nøytrofiltall [ANC] ≥1500/mm3). Hvis en transfusjon av røde blodlegemer har blitt administrert, må Hb forbli stabil og ≥9 g/dL i minst 1 uke før første dose av studieterapi.
   2. Tilstrekkelig leverfunksjon: (i) total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense [ULN] for institusjonen; forsøkspersoner med Gilbert syndrom kan meldes inn hvis total bilirubin er <3,0 mg/dL (51 μmol/L) etter diskusjon med hovedforsker (PI). (ii) alaninaminotransferase (ALT) og alaninaminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN (eller <5x ULN hos personer med levermetastaser).
   3. Tilstrekkelig nyrefunksjon med kreatininclearance rate på ≥50 ml/min, beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen eller serumkreatinin på ≤ 1,5 x ULN.
   4. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 og partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN i fravær av antikoagulasjon eller terapeutiske nivåer i nærvær av antikoagulasjon.
   5. Albumin ≥3,0 g/dL (451 μmol/L).
   6. Kreatinfosfokinase (CPK) ≤2,5 x ULN.
   7. Tilstrekkelig hjertefunksjon med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % ved ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) skanning.
8. Baseline QTc-intervall < 460 ms (gjennomsnitt av triplikatavlesninger) (CTCAE Grade1) ved bruk av Fredericias QT-korreksjonsformel. MERK: Dette kriteriet gjelder ikke for emner med høyre eller venstre grenblokk.

9. Tilstrekkelig utvinning fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger til minst grad 1 av CTCAE v 5.0

   en. Unntak inkluderer alopecia og perifer nevropati Grad ≤2. Personer med annen toksisitet som er stabil på støttende terapi kan tillates å delta med forhåndsgodkjenning fra sponsoren.

10. Kvinner med reproduksjonspotensial og deres mannlige partnere er enige om å bruke svært effektiv prevensjonsmetode (i henhold til anbefalingene i avsnitt 13.4) under forsøket og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

1. Systemisk anti-kreftbehandling innen 4 uker etter første dose av studieterapi.
2. Tidligere MEKi- eller RAFi-eksponering.
3. Lavgradig serøs eggstokkreft (LGSOC).
4. Anamnese med tidligere malignitet med residiv <3 år fra innskrivningstidspunktet. Pasienter med basalcellekarsinom i huden, overfladisk blærekreft, plateepitelkarsinom i huden og in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling uten tegn på tilbakefall av sykdom i ≥1 år siden fullføring av passende behandling kan inkluderes . Personer med andre maligniteter assosiert med svært lav risiko for metastaser eller død kan inkluderes ved diskusjon med PI.
5. Forsøkspersoner som etter sin behandlende leges mening anses for å være passende kandidater for en debulking-operasjon. Disse forsøkspersonene bør fortrinnsvis gjennomgå kirurgi før de vurderer prøveterapi.
6. Større kirurgi innen 4 uker (ekskludert plassering av vaskulær tilgang), mindre kirurgi innen 2 uker, eller palliativ strålebehandling innen 1 uke (7 dager) etter første dose studieterapi.
7. Behandling med warfarin. Pasienter på warfarin for DVT/PE kan konverteres til lavmolekylært heparin (LMWH) eller direkte orale antikoagulantia (DOAC).
8. Eksponering for sterke CYP2C9- og CYP3A4-hemmere eller induktorer innen 14 dager før første dose og i løpet av behandlingen. Se tabell 14 og tabell 15 for representative lister over CYP-hemmere og induktorer. For ytterligere veiledning, se https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
9. Eksponering for P-glykoprotein (P-gp) hemmere eller induktorer innen 14 dager før første dose og i løpet av studien. Se tabell 16 for en representativ liste over P-gp-hemmere og induktorer.
10. Symptomatiske hjernemetastaser som krever steroider eller andre intervensjoner. Disse metastasene kan manifestere seg som endret mental status, vedvarende hodepine, vedvarende kvalme, fokal svakhet eller nummenhet og anfall. Personer med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandlingen og har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før studiestart, har avbrutt kortikosteroidbehandling for disse metastasene i minst 2 uker før første dose av studieterapi , og er nevrologisk stabile, uten tegn på midlertidig progresjon. Pasienter med nye asymptomatiske CNS-metastaser oppdaget i løpet av screeningsperioden må få strålebehandling og/eller kirurgi for CNS-metastaser. Etter behandling kan disse forsøkspersonene være kvalifiserte dersom alle andre kriterier er oppfylt.
11. Kjent SARS-Cov2-infeksjon (kliniske symptomer) ≤28 dager før første dose av studieterapi.
12. Kjent hepatitt B-, hepatitt C- eller humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon som er aktiv og/eller krever behandling.
13. Aktiv hudlidelse som har krevd systemisk terapi i løpet av det siste året.
14. Historie om rabdomyolyse.

15. Samtidige øyesykdommer:

    1. Personer med glaukom i anamnesen, anamnesen på retinal veneokklusjon (RVO), predisponerende faktorer for RVO, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes.
    2. Person med anamnes på retinal patologi eller bevis på synlig retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO, intraokulært trykk > 21 mm Hg målt ved tonometri, eller annen signifikant okulær patologi, slik som anatomiske abnormiteter som øker risikoen for RVO.
    3. Personer med en historie med hornhinneerosjon (ustabilitet av hornhinneepitel), hornhinnedegenerasjon, aktiv eller tilbakevendende keratitt og andre former for alvorlige inflammatoriske tilstander på okulære overflater.
16. Samtidig kongestiv hjertesvikt, tidligere hjertesykdom i klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ustabile arytmier, ustabil angina eller alvorlig obstruktiv lungesykdom.
17. Personer med manglende evne til å svelge orale medisiner eller nedsatt gastrointestinal absorpsjon på grunn av gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom.
18. Personer med en historie med overfølsomhet overfor noen av de inaktive ingrediensene (hydroksypropylmetylcellulose, mannitol, magnesiumstearat) i undersøkelsesproduktet.
19. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer.
20. Enhver annen medisinsk tilstand (f.eks. hjerte, gastrointestinal, pulmonal, psykiatrisk, nevrologisk, genetisk, etc.) som etter etterforskerens oppfatning vil sette forsøkspersonen i uakseptabelt høy risiko for toksisitet.