Фаза 2 исследования VS-6766 Plus Defactinib (DURAFAK)

Критерии включения:

1. Субъекты женского пола ≥ 18 лет.

2. Гистологически доказанный гинекологический рак с мутацией RAS, BRAF (тип I, II и/или III), потерей функции NF-1 и/или активацией RAS.

   1. Мутационный статус будет взят из предыдущего секвенирования нового поколения (NGS) или результатов молекулярного тестирования и рассмотрен главным исследователем до начала лечения.
   2. Адекватный патологический материал (как определено в лабораторном руководстве) должен быть доступен до назначения лечения, чтобы его можно было использовать для подтверждения.
3. Опухоль с известной мутацией RAS, мутацией BRAF (типа I, II и/или III), статусом активации NF-1 и/или RAS, определенным при предыдущем NGS или молекулярном тестировании. Должны быть доступны соответствующие архивные образцы опухолевой ткани возрастом менее 5 лет или свежие образцы ткани биопсии (как определено в лабораторном руководстве).

4. Прогрессирование (рентгенологическое или клиническое) или рецидив гинекологического рака после как минимум одной предшествующей системной терапии метастатического заболевания. Ниже приведены дополнительные предварительные процедуры, которые разрешены после того, как будет выполнено требование о предварительной терапии препаратами платины.

   а. Предшествующая системная терапия метастатического заболевания (стадия II-IV по FIGO) может состоять из химиотерапии, назначаемой в виде монотерапии, платины или другого двойного химиотерапевтического препарата с бевацизумабом или без него, с поддерживающей терапией или лучевой терапией или без них; и/или гормональная терапия.

5. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной группы (ECOG) ≤ 1.

7. Должна быть адекватная функция органа, определяемая следующими лабораторными параметрами:

   1. Адекватная гематологическая функция, включая: гемоглобин [Hb] ≥9,0 г/дл; тромбоциты ≥100 000/мм3; и абсолютное количество нейтрофилов [ANC] ≥1500/мм3). Если было проведено переливание эритроцитарной массы, гемоглобин должен оставаться стабильным и составлять ≥9 г/дл в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемой терапии.
   2. Адекватная функция печени: (i) общий билирубин ≤1,5 ​​× верхний предел нормы [ВГН] для учреждения; субъекты с синдромом Жильбера могут быть зачислены, если общий билирубин <3,0 мг/дл (51 мкмоль/л) после обсуждения с главным исследователем (PI). (ii) аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аланинаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5×ВГН (или <5×ВГН у субъектов с метастазами в печень).
   3. Адекватная функция почек со скоростью клиренса креатинина ≥50 мл/мин, рассчитанной по формуле Кокрофта-Голта, или креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN.
   4. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН в отсутствие антикоагулянтов или терапевтические уровни в присутствии антикоагулянтов.
   5. Альбумин ≥3,0 г/дл (451 мкмоль/л).
   6. Креатинфосфокиназа (КФК) ≤2,5 x ВГН.
   7. Адекватная сердечная функция с фракцией выброса левого желудочка ≥ 50% по данным эхокардиографии (ЭХО) или сканирования с множественными стробами (MUGA).
8. Исходный интервал QTc <460 мс (среднее значение трех повторных показаний) (CTCAE Grade1) с использованием формулы коррекции интервала QT Фредерисии. ПРИМЕЧАНИЕ. Этот критерий не применяется к субъектам с блокадой правой или левой ножки пучка Гиса.

9. Адекватное восстановление после токсичности, связанной с предыдущим лечением, по крайней мере до степени 1 по CTCAE v 5.0

   а. Исключения включают алопецию и периферическую невропатию ≤2 степени. Субъекты с другими видами токсичности, которые стабильны на фоне поддерживающей терапии, могут быть допущены к участию с предварительного одобрения Спонсора.

10. Женщины с репродуктивным потенциалом и их партнеры-мужчины соглашаются использовать высокоэффективный метод контрацепции (в соответствии с рекомендациями в Разделе 13.4) во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Системная противораковая терапия в течение 4 недель после первой дозы исследуемой терапии.
2. Предшествующее воздействие MEKi или RAFi.
3. Серозный рак яичников низкой степени злокачественности (LGSOC).
4. История предшествующего злокачественного новообразования с рецидивом <3 лет с момента регистрации. Могут быть включены субъекты с базальноклеточным раком кожи, поверхностным раком мочевого пузыря, плоскоклеточным раком кожи и раком шейки матки in situ, которые прошли потенциально излечивающую терапию без признаков рецидива заболевания в течение ≥1 года после завершения соответствующей терапии. . Субъекты с другими злокачественными новообразованиями, связанными с очень низким риском метастазирования или смерти, могут быть включены после обсуждения с PI.
5. Субъекты, которые, по мнению их лечащего врача, являются подходящими кандидатами на операцию по уменьшению объема. Эти субъекты должны быть предпочтительно подвергнуты хирургическому вмешательству до рассмотрения пробной терапии.
6. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель (за исключением установки сосудистого доступа), малое хирургическое вмешательство в течение 2 недель или паллиативная лучевая терапия в течение 1 недели (7 дней) после первой дозы исследуемой терапии.
7. Лечение варфарином. Субъекты, получающие варфарин по поводу ТГВ/ТЭЛА, могут быть переведены на низкомолекулярный гепарин (НМГ) или прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК).
8. Воздействие сильных ингибиторов или индукторов CYP2C9 и CYP3A4 в течение 14 дней до первой дозы и в течение курса терапии. См. Таблицу 14 и Таблицу 15 для репрезентативных списков ингибиторов и индукторов CYP. Для получения дополнительных рекомендаций см. https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
9. Воздействие ингибиторов или индукторов Р-гликопротеина (P-gp) в течение 14 дней до первой дозы и в ходе исследования. См. в таблице 16 репрезентативный список ингибиторов и индукторов P-gp.
10. Симптоматические метастазы в головной мозг, требующие стероидов или других вмешательств. Эти метастазы могут проявляться изменением психического состояния, постоянными головными болями, стойкой тошнотой, очаговой слабостью или онемением и судорогами. Субъекты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение и оправились от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения в исследование, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов не менее чем за 2 недели до первой дозы исследуемой терапии. , и являются неврологически стабильными, без признаков промежуточного прогрессирования. Субъекты с новыми бессимптомными метастазами в ЦНС, обнаруженными в период скрининга, должны пройти лучевую терапию и/или операцию по поводу метастазов в ЦНС. После лечения эти субъекты могут быть подходящими, если соблюдены все другие критерии.
11. Известная инфекция SARS-Cov2 (клинические симптомы) ≤28 дней до первой дозы исследуемой терапии.
12. Известный активный гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или требующий лечения.
13. Активное кожное заболевание, требующее системной терапии в течение последнего года.
14. История рабдомиолиза.

15. Сопутствующие глазные заболевания:

    1. Субъекты с глаукомой в анамнезе, окклюзией вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе, факторами, предрасполагающими к ОВС, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый диабет.
    2. Субъект с патологией сетчатки в анамнезе или признаками видимой патологии сетчатки, которая считается фактором риска ОВС, внутриглазное давление > 21 мм рт.
    3. Субъекты с историей эрозии роговицы (нестабильность эпителия роговицы), дегенерации роговицы, активного или рецидивирующего кератита и других форм серьезных воспалительных состояний поверхности глаза.
16. Сопутствующая застойная сердечная недостаточность, наличие в анамнезе заболевания сердца III/IV класса (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA]), инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильная аритмия, нестабильная стенокардия или тяжелая обструктивная болезнь легких.
17. Субъекты с неспособностью глотать пероральные лекарства или нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте из-за гастрэктомии или активного воспалительного заболевания кишечника.
18. Субъекты с гиперчувствительностью к любому из неактивных ингредиентов (гидроксипропилметилцеллюлоза, маннит, стеарат магния) исследуемого продукта в анамнезе.
19. Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
20. Любое другое заболевание (например, сердечные, желудочно-кишечные, легочные, психиатрические, неврологические, генетические и т. д.), которые, по мнению исследователя, подвергли бы субъекта неприемлемо высокому риску токсичности.