Uno studio di fase 2 su VS-6766 Plus Defactinib (DURAFAK)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso femminile di età ≥ 18 anni.

2. Tumori ginecologici istologicamente provati con RAS mutato, BRAF (tipo I, II e/o III), perdita di funzione di NF-1 e/o attivazione di RAS.

   1. Lo stato mutazionale verrà preso dal precedente sequenziamento di nuova generazione (NGS) o dai risultati dei test molecolari e rivisto dal Principal Investigator prima dell'inizio del trattamento.
   2. Materiale patologico adeguato (come definito nel manuale del laboratorio) deve essere disponibile prima dell'assegnazione del trattamento da utilizzare per la conferma.
3. Tumore con mutazione RAS nota, mutazione BRAF (tipo I, II e/o III), stato di attivazione di NF-1 e/o RAS determinato da precedenti NGS o test molecolari. Devono essere disponibili tessuto tumorale d'archivio adeguato di età inferiore a 5 anni o campioni di tessuto bioptico fresco (come definito nel manuale del laboratorio).

4. Progressione (radiografica o clinica) o recidiva del cancro ginecologico dopo almeno una precedente terapia sistemica per malattia metastatica. Di seguito sono riportati ulteriori trattamenti precedenti consentiti una volta soddisfatto il requisito della precedente terapia con platino.

   UN. La precedente terapia sistemica per la malattia metastatica (stadio FIGO II-IV) può consistere in chemioterapia somministrata come agente singolo o platino o altra doppietta chemioterapica con o senza bevacizumab, con o senza terapia di mantenimento o radioterapia; e/o terapia ormonale.

5. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
6. Un performance status ECOG (Eastern Cooperative Group) ≤ 1.

7. Deve avere una funzione organica adeguata definita dai seguenti parametri di laboratorio:

   1. Adeguata funzionalità ematologica comprendente: emoglobina [Hb] ≥9,0 g/dL; piastrine ≥100.000/mm3; e conta assoluta dei neutrofili [ANC] ≥1500/mm3). Se è stata somministrata una trasfusione di globuli rossi, l'Hb deve rimanere stabile e ≥9 g/dL per almeno 1 settimana prima della prima dose della terapia in studio.
   2. Funzionalità epatica adeguata: (i) bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma [ULN] per l'istituto; i soggetti con sindrome di Gilbert possono iscriversi se la bilirubina totale è <3,0 mg/dL (51 μmole/L) previa discussione con il Principal Investigator (PI). (ii) alanina aminotransferasi (ALT) e alanina aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN (o <5x ULN in soggetti con metastasi epatiche).
   3. Funzionalità renale adeguata con tasso di clearance della creatinina ≥50 ml/min come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault o creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN.
   4. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN in assenza di anticoagulanti o livelli terapeutici in presenza di anticoagulanti.
   5. Albumina ≥3,0 g/dL (451 μmole/L).
   6. Creatina fosfochinasi (CPK) ≤2,5 x ULN.
   7. Funzionalità cardiaca adeguata con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% mediante ecocardiografia (ECHO) o scansione con acquisizione multi-gate (MUGA).
8. Intervallo QTc basale < 460 ms (media di letture triplicate) (CTCAE Grade1) utilizzando la formula di correzione QT di Fredericia. NOTA: Questo criterio non si applica ai soggetti con blocco di branca destro o sinistro.

9. Adeguato recupero dalle tossicità correlate a trattamenti precedenti almeno al Grado 1 secondo CTCAE v 5.0

   UN. Le eccezioni includono l'alopecia e la neuropatia periferica di Grado ≤2. I soggetti con altre tossicità che sono stabili in terapia di supporto possono essere ammessi a partecipare previa approvazione da parte dello Sponsor.

10. Le donne con potenziale riproduttivo e i loro partner maschi accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (secondo le raccomandazioni nella Sezione 13.4) durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane dalla prima dose della terapia in studio.
2. Precedente esposizione a MEKi o RAFi.
3. Carcinoma ovarico sieroso di basso grado (LGSOC).
4. - Storia di precedente tumore maligno con recidiva <3 anni dal momento dell'arruolamento. Possono essere inclusi soggetti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma a cellule squamose della pelle e carcinoma cervicale in situ sottoposti a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva della malattia per ≥1 anno dal completamento della terapia appropriata . I soggetti con altri tumori maligni associati a un rischio molto basso di metastasi o morte possono essere inclusi previa discussione con il PI.
5. Soggetti che, a parere del proprio medico curante, sono ritenuti candidati idonei per un intervento chirurgico di debulking. Questi soggetti dovrebbero preferibilmente ricevere un intervento chirurgico prima di prendere in considerazione la terapia di prova.
6. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare), intervento chirurgico minore entro 2 settimane o radioterapia palliativa entro 1 settimana (7 giorni) dalla prima dose della terapia in studio.
7. Trattamento con warfarin. I soggetti in warfarin per TVP/EP possono essere convertiti in eparina a basso peso molecolare (LMWH) o anticoagulanti orali diretti (DOAC).
8. Esposizione a forti inibitori o induttori del CYP2C9 e CYP3A4 nei 14 giorni precedenti la prima dose e durante il corso della terapia. Vedere la Tabella 14 e la Tabella 15 per elenchi rappresentativi di inibitori e induttori di CYP. Per ulteriori indicazioni, vedere https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
9. Esposizione a inibitori o induttori della glicoproteina P (P-gp) entro 14 giorni prima della prima dose e durante il corso dello studio. Vedere la Tabella 16 per un elenco rappresentativo di inibitori e induttori della P-gp.
10. Metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono steroidi o altri interventi. Queste metastasi possono manifestarsi come stato mentale alterato, cefalea persistente, nausea persistente, debolezza focale o intorpidimento e convulsioni. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'ingresso nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 2 settimane prima della prima dose della terapia in studio , e sono neurologicamente stabili, senza evidenza di progressione intermedia. I soggetti con nuove metastasi asintomatiche del SNC rilevate durante il periodo di screening devono ricevere radioterapia e/o intervento chirurgico per le metastasi del SNC. Dopo il trattamento, questi soggetti possono quindi essere ammissibili se tutti gli altri criteri sono soddisfatti.
11. Infezione SARS-Cov2 nota (sintomi clinici) ≤28 giorni prima della prima dose della terapia in studio.
12. Infezione nota da epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attiva e/o che richiede terapia.
13. Disturbo cutaneo attivo che ha richiesto una terapia sistemica nell'ultimo anno.
14. Storia di rabdomiolisi.

15. Patologie oculari concomitanti:

    1. Soggetti con storia di glaucoma, storia di occlusione della vena retinica (RVO), fattori predisponenti per RVO, tra cui ipertensione non controllata, diabete non controllato.
    2. Soggetto con anamnesi di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile considerata un fattore di rischio per RVO, pressione intraoculare > 21 mm Hg misurata mediante tonometria o altra patologia oculare significativa, come anomalie anatomiche che aumentano il rischio di RVO.
    3. Soggetti con una storia di erosione corneale (instabilità dell'epitelio corneale), degenerazione corneale, cheratite attiva o ricorrente e altre forme di gravi condizioni infiammatorie della superficie oculare.
16. Insufficienza cardiaca congestizia concomitante, storia precedente di malattia cardiaca di classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili, angina instabile o grave malattia polmonare ostruttiva.
17. Soggetti con incapacità di deglutire farmaci per via orale o assorbimento gastrointestinale compromesso a causa di gastrectomia o malattia infiammatoria intestinale attiva.
18. Soggetti con una storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti inattivi (idrossipropilmetilcellulosa, mannitolo, stearato di magnesio) del prodotto sperimentale.
19. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
20. Qualsiasi altra condizione medica (ad es. cardiaco, gastrointestinale, polmonare, psichiatrico, neurologico, genetico, ecc.) che, a parere dello sperimentatore, porrebbe il soggetto a un rischio inaccettabilmente elevato di tossicità.