VS-6766 プラス デファクチニブの第 2 相試験 (DURAFAK)

包含基準:

1. -18歳以上の女性被験者。

2. RAS、BRAF（I型、II型、および/またはIII型）の変異、NF-1の機能喪失、および/またはRAS活性化を伴う、組織学的に証明された婦人科がん。

   1. 突然変異状態は、以前の次世代シーケンシング（NGS）または分子検査の結果から取得され、治療開始前に主治医によってレビューされます。
   2. 適切な病理材料 (ラボ マニュアルで定義されている) は、確認のために使用する治療割り当ての前に利用可能でなければなりません。
3. -既知のRAS変異、BRAF（タイプI、II、および/またはIII）変異、NF-1および/または以前のNGSまたは分子検査から決定されたRAS活性化状態を伴う腫瘍。 5 年未満の適切な保存用腫瘍組織または新鮮な生検組織サンプル (ラボ マニュアルで定義されている) が利用可能でなければなりません。

4. -転移性疾患に対する少なくとも1つの以前の全身療法後の婦人科がんの進行（X線または臨床）または再発。 以下は、以前のプラチナ治療の要件が満たされた場合に許可される追加の以前の治療です。

   a.転移性疾患（FIGO ステージ II～IV）に対する以前の全身療法は、ベバシズマブの有無にかかわらず、維持療法または放射線療法の有無にかかわらず、単剤またはプラチナまたは別の化学療法ダブレットとして投与される化学療法からなる場合があります。および/またはホルモン療法。

5. -RECIST 1.1に従って測定可能な疾患。
6. 東部協同組合グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス ≤ 1。

7. -次の検査パラメータによって定義された適切な臓器機能が必要です。

   1. -以下を含む適切な血液機能：ヘモグロビン[Hb] ≥9.0 g / dL;血小板≧100,000/mm3;絶対好中球数[ANC]≧1500/mm3)。 赤血球輸血が投与された場合、Hbは安定した状態を維持し、研究療法の初回投与前の少なくとも1週間は9 g / dL以上でなければなりません。
   2. 適切な肝機能：（i）総ビリルビン≤1.5×施設の正常値[ULN]の上限。ギルバート症候群の被験者は、総ビリルビンが<3.0 mg / dL（51μmole / L）である場合、主任研究者（PI）との話し合いで登録できます。 （ii）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULN（または肝転移のある被験者では<5x ULN）。
   3. -Cockcroft-Gault式で計算されたクレアチニンクリアランス速度が50 mL / min以上、または血清クレアチニンが1.5 x ULN以下の十分な腎機能。
   4. -国際正規化比（INR）≤1.5および部分トロンボプラスチン時間（PTT）≤1.5 x ULN 抗凝固療法または抗凝固療法の存在下での治療レベル。
   5. アルブミン ≥3.0 g/dL (451 μmole/L)。
   6. -クレアチンホスホキナーゼ（CPK）≤2.5 x ULN。
   7. -心エコー検査（ECHO）またはマルチゲート収集（MUGA）スキャンによる左室駆出率が50％以上の適切な心機能。
8. フレデリシアのQT補正式を使用したベースラインQTc間隔<460ミリ秒（3回の測定値の平均）（CTCAEグレード1）。 注: この基準は、右または左の脚ブロックを持つ被験者には適用されません。

9. -CTCAE v 5.0による少なくともグレード1までの以前の治療に関連する毒性からの適切な回復

   a.例外には、脱毛症およびグレード 2 以下の末梢神経障害が含まれます。 支持療法で安定している他の毒性のある被験者は、スポンサーによる事前の承認を得て参加を許可される場合があります。

10. 生殖能力のある女性とその男性パートナーは、治験中および治験薬の最終投与後 3 か月間、非常に効果的な避妊法（セクション 13.4 の推奨事項に従って）を使用することに同意します。

除外基準:

1. -研究療法の最初の投与から4週間以内の全身抗がん療法。
2. 以前の MEKi または RAFi への暴露。
3. 低悪性度漿液性卵巣がん (LGSOC)。
4. -再発を伴う以前の悪性腫瘍の病歴 登録時から3年未満。 -皮膚の基底細胞癌、表在性膀胱癌、皮膚の扁平上皮癌、および in situ 子宮頸癌を有する被験者 適切な治療の完了から1年以上疾患再発の証拠がない潜在的に根治的な治療を受けた. 転移または死亡のリスクが非常に低い他の悪性腫瘍の被験者は、PI との話し合いの際に含めることができます。
5. -担当医の意見で、減量手術の適切な候補であると見なされる被験者。 これらの被験者は、試験治療を検討する前に優先的に手術を受ける必要があります。
6. -4週間以内の大手術（血管アクセスの配置を除く）、2週間以内の小手術、または試験治療の初回投与から1週間（7日）以内の緩和放射線療法。
7. ワルファリンによる治療。 DVT/PE に対してワルファリンを服用している被験者は、低分子量ヘパリン (LMWH) または直接経口抗凝固薬 (DOAC) に変換できます。
8. -最初の投与前の14日以内および治療中の強力なCYP2C9およびCYP3A4阻害剤または誘導剤への曝露。 CYP 阻害剤および誘導剤の代表的なリストについては、表 14 および表 15 を参照してください。 追加のガイダンスについては、https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers を参照してください。
9. -P-糖タンパク質（P-gp）阻害剤または誘導剤への曝露 最初の投与前の14日以内および研究の過程中。 P-gp 阻害剤および誘導剤の代表的なリストについては、表 16 を参照してください。
10. -ステロイドまたは他の介入を必要とする症候性脳転移。 これらの転移は、精神状態の変化、持続する頭痛、持続する吐き気、局所的な脱力感またはしびれ、および発作として現れることがあります。 -以前に脳転移と診断された被験者は、治療を完了し、研究への参加前に放射線療法または手術の急性効果から回復した場合に適格であり、これらの転移に対するコルチコステロイド治療を少なくとも2週間中止した 研究療法の最初の投与前、および神経学的に安定しており、中間的な進行の証拠はありません。 -スクリーニング期間中に新しい無症候性CNS転移が検出された被験者は、CNS転移に対する放射線療法および/または手術を受ける必要があります。 治療後、他のすべての基準が満たされている場合、これらの被験者は適格である可能性があります。
11. -既知のSARS-Cov2感染（臨床症状） 試験治療の初回投与の28日以内。
12. -既知のB型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症で、活動性および/または治療が必要。
13. -過去1年以内に全身療法を必要とした活動的な皮膚障害。
14. 横紋筋融解症の病歴。

15. 併発する眼障害：

    1. -緑内障の病歴、網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴、制御されていない高血圧、制御されていない糖尿病を含むRVOの素因を持つ被験者。
    2. -網膜病理の病歴またはRVOの危険因子と見なされる目に見える網膜病理の証拠がある被験者、眼圧測定による眼圧> 21 mm Hg、またはRVOのリスクを高める解剖学的異常などの他の重大な眼の病理。
    3. -角膜びらん（角膜上皮の不安定性）、角膜変性、活動性または再発性角膜炎、およびその他の形態の深刻な眼表面炎症状態の病歴を持つ被験者。
16. -同時うっ血性心不全、クラスIII / IV心疾患の既往歴（ニューヨーク心臓協会[NYHA]）、過去6か月以内の心筋梗塞、不安定性不整脈、不安定狭心症、または重度の閉塞性肺疾患。
17. -経口薬を飲み込めない、または胃切除術または活動性炎症性腸疾患による消化管吸収障害のある被験者。
18. -治験薬の不活性成分（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム）のいずれかに対する過敏症の病歴のある被験者。
19. -妊娠中または授乳中の女性被験者。
20. その他の病状 (例: 心臓、胃腸、肺、精神、神経、遺伝など）、研究者の意見では、被験者を容認できないほど毒性の高いリスクにさらす.