Badanie fazy 2 VS-6766 Plus Defactinib (DURAFAK)

Kryteria przyjęcia:

1. Kobiety w wieku ≥ 18 lat.

2. Potwierdzone histologicznie nowotwory ginekologiczne ze zmutowanym RAS, BRAF (typu I, II i/lub III), utratą funkcji NF-1 i/lub aktywacją RAS.

   1. Status mutacji zostanie pobrany z poprzednich wyników sekwencjonowania nowej generacji (NGS) lub badań molekularnych i oceniony przez głównego badacza przed rozpoczęciem leczenia.
   2. Odpowiedni materiał patologiczny (zgodnie z definicją w podręczniku laboratoryjnym) musi być dostępny przed przypisaniem leczenia, aby można go było wykorzystać do potwierdzenia.
3. Guz ze znaną mutacją RAS, mutacją BRAF (typu I, II i/lub III), statusem aktywacji NF-1 i/lub RAS określonym na podstawie wcześniejszych badań NGS lub badań molekularnych. Muszą być dostępne odpowiednie archiwalne tkanki nowotworowe starsze niż 5 lat lub świeże próbki tkanki biopsyjnej (zgodnie z instrukcją laboratoryjną).

4. Progresja (radiograficzna lub kliniczna) lub nawrót raka ginekologicznego po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej choroby przerzutowej. Poniżej przedstawiono dodatkowe wcześniejsze zabiegi, które są dozwolone po spełnieniu wymogu wcześniejszej terapii platyną.

   A. Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa choroby przerzutowej (FIGO stopień II-IV) może obejmować chemioterapię podawaną jako pojedynczy środek lub platynę lub inną chemioterapię podwójną z bewacyzumabem lub bez, z terapią podtrzymującą lub radioterapią lub bez; i/lub terapii hormonalnej.

5. Mierzalna choroba według RECIST 1.1.
6. Status wydajności Wschodniej Grupy Spółdzielczej (ECOG) ≤ 1.

7. Musi mieć odpowiednią funkcję narządów określoną przez następujące parametry laboratoryjne:

   1. Odpowiednia funkcja hematologiczna, w tym: hemoglobina [Hb] ≥9,0 g/dl; płytki krwi ≥100 000/mm3; i bezwzględna liczba neutrofili [ANC] ≥1500/mm3). Jeśli podano transfuzję krwinek czerwonych, Hb musi pozostać stabilne i ≥9 g/dl przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanej terapii.
   2. Odpowiednia czynność wątroby: (i) bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy [GGN] dla danej instytucji; osoby z zespołem Gilberta mogą zostać włączone, jeśli stężenie bilirubiny całkowitej wynosi <3,0 mg/dl (51 μmol/l) po omówieniu z głównym badaczem (PI). (ii) aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza alaninowa (AST) ≤2,5 × GGN (lub <5x GGN u osób z przerzutami do wątroby).
   3. Odpowiednia czynność nerek z klirensem kreatyniny ≥50 ml/min, obliczonym według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN.
   4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) ≤ 1,5 x GGN przy braku leków przeciwzakrzepowych lub stężenia terapeutyczne w obecności leków przeciwzakrzepowych.
   5. Albumina ≥3,0 g/dl (451 μmol/l).
   6. Fosfokinaza kreatynowa (CPK) ≤2,5 x GGN.
   7. Odpowiednia czynność serca z frakcją wyrzutową lewej komory ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub skanowaniu wielobramkowym (MUGA).
8. Wyjściowy odstęp QTc < 460 ms (średnia z trzech powtórzeń odczytów) (stopień 1. wg CTCAE) przy zastosowaniu wzoru korekty QT Fredericii. UWAGA: Kryterium to nie dotyczy osób z blokiem prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa.

9. Odpowiednia rekonwalescencja po toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem do stopnia co najmniej 1 według CTCAE v 5.0

   A. Wyjątki obejmują łysienie i neuropatię obwodową stopnia ≤2. Pacjenci z innymi toksycznościami, które są stabilne po terapii wspomagającej, mogą zostać dopuszczeni do udziału za uprzednią zgodą Sponsora.

10. Kobiety z potencjałem rozrodczym i ich partnerzy zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (zgodnie z zaleceniami w części 13.4) podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanej terapii.
2. Wcześniejsza ekspozycja na MEKi lub RAFi.
3. Surowiczy rak jajnika niskiego stopnia (LGSOC).
4. Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego z nawrotem <3 lata od momentu włączenia. Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego, rakiem płaskonabłonkowym skóry i rakiem szyjki macicy in situ, którzy zostali poddani potencjalnie wyleczalnej terapii bez objawów nawrotu choroby przez ≥1 rok od zakończenia odpowiedniej terapii, mogą zostać włączeni . Osoby z innymi nowotworami złośliwymi związanymi z bardzo niskim ryzykiem przerzutów lub zgonu mogą zostać włączone po omówieniu z PI.
5. Osoby, które w opinii lekarza prowadzącego są odpowiednimi kandydatami do operacji zmniejszającej objętość. Osoby te powinny w pierwszej kolejności zostać poddane zabiegowi chirurgicznemu przed rozważeniem terapii próbnej.
6. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego), drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni lub paliatywna radioterapia w ciągu 1 tygodnia (7 dni) od pierwszej dawki badanej terapii.
7. Leczenie warfaryną. Osoby przyjmujące warfarynę z powodu DVT/PE mogą przejść na heparynę drobnocząsteczkową (LMWH) lub bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC).
8. Ekspozycja na silne inhibitory lub induktory CYP2C9 i CYP3A4 w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki iw trakcie leczenia. Patrz Tabela 14 i Tabela 15, aby zapoznać się z reprezentatywną listą inhibitorów i induktorów CYP. Dodatkowe wskazówki można znaleźć na stronie https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
9. Ekspozycja na inhibitory lub induktory P-glikoproteiny (P-gp) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki iw trakcie trwania badania. Tabela 16 zawiera reprezentatywną listę inhibitorów i induktorów P-gp.
10. Objawowe przerzuty do mózgu wymagające sterydów lub innych interwencji. Te przerzuty mogą objawiać się zmienionym stanem psychicznym, uporczywymi bólami głowy, uporczywymi nudnościami, ogniskowym osłabieniem lub drętwieniem oraz drgawkami. Pacjenci z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli zakończyli leczenie i wyzdrowiali po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem do badania, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów na co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanej terapii i są neurologicznie stabilne, bez oznak przejściowej progresji. Osoby z nowymi bezobjawowymi przerzutami do OUN wykrytymi w okresie przesiewowym muszą otrzymać radioterapię i/lub operację przerzutów do OUN. Po leczeniu osoby te mogą następnie kwalifikować się, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria.
11. Znana infekcja SARS-Cov2 (objawy kliniczne) ≤28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej terapii.
12. Znane wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), które jest aktywne i/lub wymaga leczenia.
13. Aktywna choroba skóry, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatniego roku.
14. Historia rabdomiolizy.

15. Współistniejące zaburzenia oka:

    1. Osoby z wywiadem jaskry, wywiadem niedrożności żyły siatkówki (RVO), czynnikami predysponującymi do RVO, w tym niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niekontrolowaną cukrzycą.
    2. Pacjent z historią patologii siatkówki lub objawami widocznej patologii siatkówki, które są uważane za czynnik ryzyka RVO, ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mm Hg mierzone za pomocą tonometrii lub inne istotne patologie oka, takie jak nieprawidłowości anatomiczne, które zwiększają ryzyko RVO.
    3. Pacjenci z erozją rogówki w wywiadzie (niestabilność nabłonka rogówki), zwyrodnieniem rogówki, aktywnym lub nawracającym zapaleniem rogówki i innymi postaciami poważnych stanów zapalnych powierzchni oka.
16. Współistniejąca zastoinowa niewydolność serca, wcześniejsza choroba serca klasy III/IV (New York Heart Association [NYHA]), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca, niestabilna dusznica bolesna lub ciężka obturacyjna choroba płuc.
17. Pacjenci z niezdolnością do połykania leków doustnych lub upośledzonym wchłanianiem z przewodu pokarmowego z powodu resekcji żołądka lub czynnej choroby zapalnej jelit.
18. Osoby z historią nadwrażliwości na którykolwiek z nieaktywnych składników (hydroksypropylometyloceluloza, mannitol, stearynian magnezu) badanego produktu.
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
20. Wszelkie inne schorzenia (np. kardiologiczne, żołądkowo-jelitowe, płucne, psychiatryczne, neurologiczne, genetyczne itp.), które w opinii badacza naraziłyby osobnika na niedopuszczalnie wysokie ryzyko toksyczności.