Et fase 2-studie af VS-6766 Plus Defactinib (DURAFAK)

Inklusionskriterier:

1. Kvindelige forsøgspersoner ≥ 18 år.

2. Histologisk påviste gynækologiske kræftformer med muteret RAS, BRAF (type I, II og/eller III), NF-1 funktionstab og/eller RAS-aktivering.

   1. Mutationsstatus vil blive taget fra den tidligere næste-gen-sekventering (NGS) eller molekylære testresultater og gennemgået af hovedforskeren før starten af ​​behandlingen.
   2. Tilstrækkeligt patologimateriale (som defineret i laboratoriemanualen) skal være tilgængeligt før behandlingstildelingen for at blive brugt til bekræftelse.
3. Tumor med kendt RAS mutation, BRAF (type I, II og/eller III) mutation, NF-1 og/eller RAS aktiveringsstatus bestemt ud fra tidligere NGS eller molekylær testning. Tilstrækkeligt arkivtumorvæv mindre end 5 år gammelt eller friske biopsivævsprøver (som defineret i laboratoriemanualen) skal være tilgængeligt.

4. Progression (radiografisk eller klinisk) eller recidiv af gynækologisk cancer efter mindst én tidligere systemisk behandling for metastatisk sygdom. Nedenfor er yderligere tidligere behandlinger, der er tilladt, når kravet om forudgående platinbehandling er opfyldt.

   en. Tidligere systemisk terapi for metastatisk sygdom (FIGO stadium II-IV) kan bestå af kemoterapi administreret som enkeltstof eller et platin eller en anden kemoterapidublet med eller uden bevacizumab, med eller uden vedligeholdelsesbehandling eller strålebehandling; og/eller hormonbehandling.

5. Målbar sygdom ifølge RECIST 1.1.
6. En Eastern Cooperative Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1.

7. Skal have tilstrækkelig organfunktion defineret af følgende laboratorieparametre:

   1. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, herunder: hæmoglobin [Hb] ≥9,0 g/dL; blodplader ≥100.000/mm3; og absolut neutrofiltal [ANC] ≥1500/mm3). Hvis en transfusion af røde blodlegemer er blevet administreret, skal Hb forblive stabilt og ≥9 g/dL i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesterapi.
   2. Tilstrækkelig leverfunktion: (i) total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre grænse for normal [ULN] for institutionen; forsøgspersoner med Gilbert syndrom kan tilmeldes, hvis total bilirubin er <3,0 mg/dL (51 μmol/L) efter drøftelse med Principal Investigator (PI). (ii) alaninaminotransferase (ALT) og alaninaminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN (eller <5x ULN hos forsøgspersoner med levermetastaser).
   3. Tilstrækkelig nyrefunktion med kreatinin-clearance-hastighed på ≥50 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen eller serumkreatinin på ≤ 1,5 x ULN.
   4. International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN i fravær af antikoagulering eller terapeutiske niveauer i nærvær af antikoagulering.
   5. Albumin ≥3,0 g/dL (451 μmol/L).
   6. Kreatinfosfokinase (CPK) ≤2,5 x ULN.
   7. Tilstrækkelig hjertefunktion med venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 % ved ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning.
8. Baseline QTc-interval < 460 ms (gennemsnit af tredobbelte aflæsninger) (CTCAE Grade1) ved brug af Fredericias QT-korrektionsformel. BEMÆRK: Dette kriterium gælder ikke for emner med en højre eller venstre grenblok.

9. Tilstrækkelig genopretning fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger til mindst grad 1 af CTCAE v 5.0

   en. Undtagelser omfatter alopeci og perifer neuropati Grad ≤2. Forsøgspersoner med andre toksiciteter, som er stabile på understøttende terapi, kan få lov til at deltage med forudgående godkendelse af sponsoren.

10. Kvinder med reproduktionspotentiale og deres mandlige partnere er enige om at bruge en meget effektiv præventionsmetode (i henhold til anbefalingerne i afsnit 13.4) under forsøget og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Systemisk anti-cancerterapi inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesterapi.
2. Tidligere MEKi- eller RAFi-eksponering.
3. Lavgradig serøs ovariecancer (LGSOC).
4. Anamnese med tidligere malignitet med recidiv <3 år fra indskrivningstidspunktet. Forsøgspersoner med basalcellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, pladecellekræft i huden og in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling uden tegn på tilbagevenden af ​​sygdommen i ≥1 år siden afslutningen af ​​den passende behandling kan inkluderes . Personer med andre maligniteter forbundet med meget lav risiko for metastaser eller død kan inkluderes efter drøftelse med PI.
5. Forsøgspersoner, der efter deres behandlende læges mening anses for at være passende kandidater til en debulking-operation. Disse forsøgspersoner bør fortrinsvis opereres inden overvejelse af forsøgsbehandling.
6. Større operation inden for 4 uger (eksklusive placering af vaskulær adgang), mindre operation inden for 2 uger eller palliativ strålebehandling inden for 1 uge (7 dage) efter den første dosis af undersøgelsesterapi.
7. Behandling med warfarin. Personer på warfarin for DVT/PE kan omdannes til lavmolekylært heparin (LMWH) eller direkte orale antikoagulantia (DOAC'er).
8. Eksponering for stærke CYP2C9- og CYP3A4-hæmmere eller induktorer inden for 14 dage før den første dosis og i løbet af behandlingen. Se tabel 14 og tabel 15 for repræsentative lister over CYP-hæmmere og inducere. For yderligere vejledning, se https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
9. Eksponering for P-glycoprotein (P-gp) hæmmere eller inducere inden for 14 dage før den første dosis og i løbet af undersøgelsen. Se tabel 16 for en repræsentativ liste over P-gp-hæmmere og -inducere.
10. Symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider eller andre indgreb. Disse metastaser kan vise sig som ændret mental status, vedvarende hovedpine, vedvarende kvalme, fokal svaghed eller følelsesløshed og anfald. Forsøgspersoner med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller kirurgi før studiestart, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 2 uger før første dosis af undersøgelsesterapi , og er neurologisk stabile uden tegn på midlertidig progression. Forsøgspersoner med nye asymptomatiske CNS-metastaser påvist i screeningsperioden skal modtage strålebehandling og/eller operation for CNS-metastaser. Efter behandling kan disse forsøgspersoner være berettigede, hvis alle andre kriterier er opfyldt.
11. Kendt SARS-Cov2-infektion (kliniske symptomer) ≤28 dage før første dosis af undersøgelsesterapi.
12. Kendt hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) infektion, der er aktiv og/eller kræver behandling.
13. Aktiv hudlidelse, der har krævet systemisk terapi inden for det seneste år.
14. Historie om rabdomyolyse.

15. Samtidige øjenlidelser:

    1. Personer med grøn stær i anamnesen, anamnese med retinal veneokklusion (RVO), prædisponerende faktorer for RVO, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes.
    2. Person med anamnese med retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi, der anses for at være en risikofaktor for RVO, intraokulært tryk > 21 mm Hg målt ved tonometri eller anden signifikant okulær patologi, såsom anatomiske abnormiteter, der øger risikoen for RVO.
    3. Personer med en historie med hornhindeerosion (ustabilitet af hornhindeepitel), hornhindedegeneration, aktiv eller tilbagevendende keratitis og andre former for alvorlige okulære overfladebetændelsestilstande.
16. Samtidig kongestiv hjertesvigt, tidligere klasse III/IV hjertesygdom (New York Heart Association [NYHA]), myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabile arytmier, ustabil angina eller svær obstruktiv lungesygdom.
17. Personer med manglende evne til at sluge oral medicin eller nedsat gastrointestinal absorption på grund af gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom.
18. Personer med en historie med overfølsomhed over for nogen af ​​de inaktive ingredienser (hydroxypropylmethylcellulose, mannitol, magnesiumstearat) i forsøgsproduktet.
19. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer.
20. Enhver anden medicinsk tilstand (f. hjerte-, gastrointestinale, pulmonale, psykiatriske, neurologiske, genetiske osv.), som efter efterforskerens mening ville placere forsøgspersonen i en uacceptabel høj risiko for toksicitet.