Eine Phase-2-Studie mit VS-6766 plus Defactinib (DURAFAK)

Einschlusskriterien:

1. Weibliche Probanden ≥ 18 Jahre alt.

2. Histologisch gesicherte gynäkologische Karzinome mit mutiertem RAS, BRAF (Typ I, II und/oder III), NF-1-Funktionsverlust und/oder RAS-Aktivierung.

   1. Der Mutationsstatus wird aus den Ergebnissen der vorherigen Next-Gen-Sequenzierung (NGS) oder molekularen Tests entnommen und vor Beginn der Behandlung vom Hauptprüfarzt überprüft.
   2. Ausreichendes pathologisches Material (wie im Laborhandbuch definiert) muss vor der Behandlungszuweisung zur Bestätigung verfügbar sein.
3. Tumor mit bekannter RAS-Mutation, BRAF-Mutation (Typ I, II und/oder III), NF-1- und/oder RAS-Aktivierungsstatus, der aus früheren NGS- oder molekularen Tests bestimmt wurde. Geeignetes archiviertes Tumorgewebe, das weniger als 5 Jahre alt ist, oder frische Biopsie-Gewebeproben (wie im Laborhandbuch definiert) müssen verfügbar sein.

4. Fortschreiten (röntgenologisch oder klinisch) oder Wiederauftreten von gynäkologischem Krebs nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Therapie der metastasierten Erkrankung. Nachfolgend sind zusätzliche vorherige Behandlungen aufgeführt, die zulässig sind, sobald die Anforderungen einer vorherigen Platintherapie erfüllt sind.

   A. Eine vorangegangene systemische Therapie einer metastasierten Erkrankung (FIGO-Stadium II-IV) kann aus einer Chemotherapie bestehen, die als Monotherapie oder als Platin- oder eine andere Chemotherapie-Doppeltherapie mit oder ohne Bevacizumab, mit oder ohne Erhaltungstherapie oder Strahlentherapie verabreicht wird; und/oder Hormontherapie.

5. Messbare Krankheit nach RECIST 1.1.
6. Ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Group (ECOG) ≤ 1.

7. Muss eine angemessene Organfunktion haben, die durch die folgenden Laborparameter definiert ist:

   1. Angemessene hämatologische Funktion einschließlich: Hämoglobin [Hb] ≥9,0 g/dL; Blutplättchen ≥100.000/mm3; und absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥1500/mm3). Wenn eine Erythrozytentransfusion verabreicht wurde, muss der Hb-Wert mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studientherapie stabil und ≥ 9 g/dl bleiben.
   2. Angemessene Leberfunktion: (i) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts [ULN] für die Institution; Patienten mit Gilbert-Syndrom können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt (PI) aufgenommen werden, wenn das Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl (51 μmol/l) beträgt. (ii) Alanin-Aminotransferase (ALT) und Alanin-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (oder < 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen).
   3. Angemessene Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance-Rate von ≥50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel, oder einem Serumkreatinin von ≤ 1,5 x ULN.
   4. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN ohne Antikoagulation oder therapeutische Spiegel bei Vorhandensein einer Antikoagulation.
   5. Albumin ≥3,0 g/dl (451 μmol/l).
   6. Kreatinphosphokinase (CPK) ≤2,5 x ULN.
   7. Angemessene Herzfunktion mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≥ 50 % durch Echokardiographie (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan.
8. Ausgangs-QTc-Intervall < 460 ms (Durchschnitt dreifacher Messwerte) (CTCAE-Grad 1) unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredericia. HINWEIS: Dieses Kriterium gilt nicht für Probanden mit einem Rechts- oder Linksschenkelblock.

9. Angemessene Erholung von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen bis mindestens Grad 1 nach CTCAE v 5.0

   A. Ausnahmen sind Alopezie und periphere Neuropathie Grad ≤2. Patienten mit anderen Toxizitäten, die unter unterstützender Therapie stabil sind, können mit vorheriger Zustimmung des Sponsors teilnehmen.

10. Frauen mit gebärfähigem Potenzial und ihre männlichen Partner stimmen zu, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode (gemäß den Empfehlungen in Abschnitt 13.4) anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Systemische Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studientherapie.
2. Vorherige MEKi- oder RAFi-Exposition.
3. Niedriggradiger seröser Eierstockkrebs (LGSOC).
4. Anamnese einer früheren Malignität mit Rezidiv <3 Jahre ab dem Zeitpunkt der Einschreibung. Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Plattenepithelkarzinom der Haut und In-situ-Zervixkarzinom, die sich einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit für ≥ 1 Jahr seit Abschluss der entsprechenden Therapie unterzogen haben, können eingeschlossen werden . Patienten mit anderen Malignomen, die mit einem sehr geringen Metastasierungs- oder Todesrisiko verbunden sind, können nach Rücksprache mit dem PI eingeschlossen werden.
5. Probanden, die nach Meinung ihres behandelnden Arztes als geeignete Kandidaten für eine Debulking-Operation angesehen werden. Diese Probanden sollten vorzugsweise operiert werden, bevor eine Studientherapie in Erwägung gezogen wird.
6. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs), kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche (7 Tage) nach der ersten Dosis der Studientherapie.
7. Behandlung mit Warfarin. Patienten, die wegen TVT/PE Warfarin erhalten, können auf niedermolekulares Heparin (LMWH) oder direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) umgestellt werden.
8. Exposition gegenüber starken CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis und während der Therapie. Siehe Tabelle 14 und Tabelle 15 für repräsentative Listen von CYP-Inhibitoren und -Induktoren. Weitere Hinweise finden Sie unter https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
9. Exposition gegenüber P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis und während des Studienverlaufs. Siehe Tabelle 16 für eine repräsentative Liste von P-gp-Inhibitoren und -Induktoren.
10. Symptomatische Hirnmetastasen, die Steroide oder andere Eingriffe erfordern. Diese Metastasen können sich als veränderter Geisteszustand, anhaltende Kopfschmerzen, anhaltende Übelkeit, fokale Schwäche oder Taubheit und Krampfanfälle manifestieren. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich von den akuten Wirkungen einer Strahlentherapie oder Operation vor Studieneintritt erholt haben und die Kortikosteroidbehandlung für diese Metastasen für mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studientherapie unterbrochen haben , und sind neurologisch stabil, ohne Anzeichen einer zwischenzeitlichen Progression. Patienten mit neuen asymptomatischen ZNS-Metastasen, die während des Screening-Zeitraums entdeckt wurden, müssen sich einer Strahlentherapie und/oder Operation wegen ZNS-Metastasen unterziehen. Nach der Behandlung können diese Probanden dann förderfähig sein, wenn alle anderen Kriterien erfüllt sind.
11. Bekannte SARS-Cov2-Infektion (klinische Symptome) ≤28 Tage vor der ersten Dosis der Studientherapie.
12. Bekannte aktive und/oder therapiebedürftige Hepatitis B-, Hepatitis C- oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infektion.
13. Aktive Hauterkrankung, die innerhalb des letzten Jahres eine systemische Therapie erfordert hat.
14. Geschichte der Rhabdomyolyse.

15. Begleitende Augenerkrankungen:

    1. Patienten mit Glaukom in der Vorgeschichte, retinalen Venenverschlüssen (RVO) in der Vorgeschichte, prädisponierenden Faktoren für RVO, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrolliertem Diabetes.
    2. Subjekt mit Netzhautpathologie in der Vorgeschichte oder Anzeichen einer sichtbaren Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für RVO angesehen wird, Augeninnendruck > 21 mm Hg, gemessen durch Tonometrie, oder andere signifikante Augenpathologie, wie z. B. anatomische Anomalien, die das Risiko für RVO erhöhen.
    3. - Personen mit einer Vorgeschichte von Hornhauterosion (Instabilität des Hornhautepithels), Hornhautdegeneration, aktiver oder wiederkehrender Keratitis und anderen Formen schwerer entzündlicher Zustände der Augenoberfläche.
16. Gleichzeitige kongestive Herzinsuffizienz, Vorgeschichte einer Herzerkrankung der Klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris oder schwere obstruktive Lungenerkrankung.
17. Patienten mit der Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, oder einer beeinträchtigten gastrointestinalen Absorption aufgrund einer Gastrektomie oder einer aktiven entzündlichen Darmerkrankung.
18. Probanden mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen der inaktiven Bestandteile (Hydroxypropylmethylcellulose, Mannitol, Magnesiumstearat) des Prüfprodukts.
19. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen.
20. Jede andere Erkrankung (z. kardiale, gastrointestinale, pulmonale, psychiatrische, neurologische, genetische usw.), die nach Ansicht des Prüfarztes das Subjekt einem unannehmbar hohen Toxizitätsrisiko aussetzen würden.