Um estudo de Fase 2 de VS-6766 Plus Defactinibe (DURAFAK)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo feminino ≥ 18 anos de idade.

2. Cânceres ginecológicos comprovados histologicamente com RAS mutado, BRAF (tipo I, II e/ou III), perda de função do NF-1 e/ou ativação do RAS.

   1. O status mutacional será obtido do sequenciamento de última geração (NGS) anterior ou dos resultados dos testes moleculares e revisado pelo investigador principal antes do início do tratamento.
   2. Material de patologia adequado (conforme definido no manual do laboratório) deve estar disponível antes da atribuição do tratamento para ser usado para confirmação.
3. Tumor com mutação RAS conhecida, mutação BRAF (tipo I, II e/ou III), estado de ativação NF-1 e/ou RAS determinado a partir de NGS anterior ou teste molecular. Tecido tumoral de arquivo adequado com menos de 5 anos ou amostras de tecido de biópsia fresca (conforme definido no manual do laboratório) devem estar disponíveis.

4. Progressão (radiográfica ou clínica) ou recorrência de câncer ginecológico após pelo menos uma terapia sistêmica prévia para doença metastática. Abaixo estão os tratamentos anteriores adicionais que são permitidos uma vez que o requisito da terapia prévia com platina seja satisfeito.

   a. A terapia sistêmica prévia para doença metastática (estágio FIGO II-IV) pode consistir em quimioterapia administrada como agente único ou platina ou outro quimioterápico duplo com ou sem bevacizumabe, com ou sem terapia de manutenção ou radioterapia; e/ou terapia hormonal.

5. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1.
6. Um status de desempenho do Eastern Cooperative Group (ECOG) ≤ 1.

7. Deve ter função orgânica adequada definida pelos seguintes parâmetros laboratoriais:

   1. Função hematológica adequada incluindo: hemoglobina [Hb] ≥9,0 g/dL; plaquetas ≥100.000/mm3; e contagem absoluta de neutrófilos [ANC] ≥1500/mm3). Se uma transfusão de glóbulos vermelhos foi administrada, a Hb deve permanecer estável e ≥9 g/dL por pelo menos 1 semana antes da primeira dose da terapia do estudo.
   2. Função hepática adequada: (i) bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal [LSN] para a instituição; indivíduos com síndrome de Gilbert podem se inscrever se a bilirrubina total for <3,0 mg/dL (51 μmole/L) após discussão com o Investigador Principal (PI). (ii) alanina aminotransferase (ALT) e alanina aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN (ou <5x LSN em indivíduos com metástases hepáticas).
   3. Função renal adequada com taxa de depuração de creatinina ≥50 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
   4. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN na ausência de anticoagulação ou níveis terapêuticos na presença de anticoagulação.
   5. Albumina ≥3,0 g/dL (451 μmol/L).
   6. Creatina fosfoquinase (CPK) ≤2,5 x LSN.
   7. Função cardíaca adequada com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% por ecocardiografia (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA).
8. Intervalo QTc basal < 460 ms (média de leituras triplicadas) (CTCAE Grau1) usando a fórmula de correção QT de Fredericia. NOTA: Este critério não se aplica a indivíduos com bloqueio de ramo direito ou esquerdo.

9. Recuperação adequada de toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores para pelo menos Grau 1 por CTCAE v 5.0

   a. As exceções incluem alopecia e neuropatia periférica Grau ≤2. Indivíduos com outras toxicidades estáveis ​​em terapia de suporte podem ser autorizados a participar com aprovação prévia do Patrocinador.

10. As mulheres com potencial reprodutivo e seus parceiros concordam em usar um método contraceptivo altamente eficaz (conforme as recomendações da Seção 13.4) durante o estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Terapia anticancerígena sistêmica dentro de 4 semanas após a primeira dose da terapia em estudo.
2. Exposição prévia a MEKi ou RAFi.
3. Câncer de ovário seroso de baixo grau (LGSOC).
4. História de malignidade anterior com recorrência <3 anos a partir do momento da inscrição. Indivíduos com carcinoma basocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma espinocelular da pele e câncer cervical in situ submetidos a terapia potencialmente curativa sem evidência de recorrência da doença por ≥1 ano desde a conclusão da terapia apropriada podem ser incluídos . Indivíduos com outras malignidades associadas a risco muito baixo de metástase ou morte podem ser incluídos mediante discussão com o PI.
5. Indivíduos que, na opinião de seu médico assistente, são considerados candidatos adequados para uma cirurgia de citorredução. Esses indivíduos devem preferencialmente receber cirurgia antes de considerar a terapia experimental.
6. Grande cirurgia dentro de 4 semanas (excluindo colocação de acesso vascular), pequena cirurgia dentro de 2 semanas ou radioterapia paliativa dentro de 1 semana (7 dias) da primeira dose da terapia em estudo.
7. Tratamento com varfarina. Indivíduos em uso de varfarina para TVP/EP podem ser convertidos em heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou anticoagulantes orais diretos (DOACs).
8. Exposição a fortes inibidores ou indutores de CYP2C9 e CYP3A4 dentro de 14 dias antes da primeira dose e durante o curso da terapia. Consulte a Tabela 14 e a Tabela 15 para listas representativas de inibidores e indutores do CYP. Para obter orientações adicionais, consulte https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
9. Exposição a inibidores ou indutores da glicoproteína P (P-gp) 14 dias antes da primeira dose e durante o curso do estudo. Consulte a Tabela 16 para obter uma lista representativa de inibidores e indutores de P-gp.
10. Metástases cerebrais sintomáticas que requerem esteróides ou outras intervenções. Essas metástases podem se manifestar como estado mental alterado, dores de cabeça persistentes, náuseas persistentes, fraqueza focal ou dormência e convulsões. Indivíduos com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem concluído o tratamento e se recuperado dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da entrada no estudo, descontinuado o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose da terapia do estudo , e estão neurologicamente estáveis, sem evidência de progressão interina. Indivíduos com novas metástases assintomáticas do SNC detectadas durante o período de triagem devem receber radioterapia e/ou cirurgia para metástases do SNC. Após o tratamento, esses indivíduos podem ser elegíveis se todos os outros critérios forem atendidos.
11. Infecção conhecida por SARS-Cov2 (sintomas clínicos) ≤28 dias antes da primeira dose da terapia em estudo.
12. Infecção conhecida por hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) que está ativa e/ou requer terapia.
13. Distúrbio cutâneo ativo que exigiu terapia sistêmica no último ano.
14. História de rabdomiólise.

15. Distúrbios oculares concomitantes:

    1. Indivíduos com história de glaucoma, história de oclusão da veia retiniana (RVO), fatores predisponentes para RVO, incluindo hipertensão não controlada, diabetes não controlada.
    2. Indivíduo com histórico de patologia retiniana ou evidência de patologia retiniana visível que seja considerada um fator de risco para RVO, pressão intraocular > 21 mm Hg medida por tonometria ou outra patologia ocular significativa, como anormalidades anatômicas que aumentam o risco de RVO.
    3. Indivíduos com histórico de erosão da córnea (instabilidade do epitélio da córnea), degeneração da córnea, ceratite ativa ou recorrente e outras formas de condições inflamatórias graves da superfície ocular.
16. Insuficiência cardíaca congestiva concomitante, história prévia de doença cardíaca classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis, angina instável ou doença pulmonar obstrutiva grave.
17. Indivíduos com incapacidade de engolir medicamentos orais ou absorção gastrointestinal prejudicada devido a gastrectomia ou doença inflamatória intestinal ativa.
18. Indivíduos com histórico de hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes inativos (hidroxipropilmetilcelulose, manitol, estearato de magnésio) do produto experimental.
19. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.
20. Qualquer outra condição médica (p. cardíaco, gastrointestinal, pulmonar, psiquiátrico, neurológico, genético, etc.) que, na opinião do investigador, colocaria o indivíduo em risco inaceitavelmente alto de toxicidade.