Vaiheen 2 tutkimus VS-6766 Plus -defactinibistä (DURAFAK)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Naishenkilöt ≥ 18-vuotiaat.

2. Histologisesti todistetut gynekologiset syövät, joissa on mutatoitunut RAS, BRAF (tyyppi I, II ja/tai III), NF-1-toiminnan menetys ja/tai RAS-aktivaatio.

   1. Mutaatiostatus otetaan edellisen seuraavan sukupolven sekvensoinnin (NGS) tai molekyylitestin tuloksista, ja päätutkija tarkistaa ne ennen hoidon aloittamista.
   2. Riittävä patologinen materiaali (kuten on määritelty laboratoriokäsikirjassa) on oltava saatavilla ennen hoidon määräämistä, jotta sitä voidaan käyttää varmistukseen.
3. Kasvain, jossa on tunnettu RAS-mutaatio, BRAF-mutaatio (tyyppi I, II ja/tai III), NF-1- ja/tai RAS-aktivaatiostatus määritetty aikaisemmasta NGS- tai molekyylitestauksesta. Käytettävissä on oltava riittävästi arkistoista alle 5 vuotta vanhaa kasvainkudosta tai tuoreita biopsiakudosnäytteitä (kuten on määritelty laboratoriooppaassa).

4. Gynekologisen syövän eteneminen (radiografinen tai kliininen) tai uusiutuminen vähintään yhden aikaisemman metastaattisen taudin systeemisen hoidon jälkeen. Alla on muita aiempia hoitoja, jotka ovat sallittuja, kun aikaisemman platinahoidon vaatimus on täytetty.

   a. Metastaattisen taudin aikaisempi systeeminen hoito (FIGO-vaihe II-IV) voi koostua kemoterapiasta, joka annetaan yksittäisenä aineena tai platinahoitona tai muu kemoterapiadubletti bevasitsumabin kanssa tai ilman, ylläpitohoidon tai sädehoidon kanssa tai ilman sitä; ja/tai hormonihoito.

5. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan.
6. Itäisen osuuskuntaryhmän (ECOG) suoritustaso ≤ 1.

7. Elinten on oltava riittävä seuraavien laboratorioparametrien mukaan:

   1. Riittävä hematologinen toiminta, mukaan lukien: hemoglobiini [Hb] ≥9,0 g/dl; verihiutaleet ≥100 000/mm3; ja absoluuttinen neutrofiilien määrä [ANC] ≥1500/mm3). Jos punasolusiirto on annettu, Hb:n on pysyttävä vakaana ja ≥ 9 g/dl vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
   2. Riittävä maksan toiminta: i) kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja [ULN] laitoksessa; Gilbertin oireyhtymää sairastavat henkilöt voivat ilmoittautua, jos kokonaisbilirubiini on <3,0 mg/dl (51 μmol/l) keskusteltuaan päätutkijan (PI) kanssa. (ii) alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alaniiniaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (tai < 5x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja).
   3. Riittävä munuaisten toiminta, kun kreatiniinin puhdistuma on ≥50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla laskettuna tai seerumin kreatiniiniarvo ≤ 1,5 x ULN.
   4. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,5 x ULN ilman antikoagulaatiota tai terapeuttisia tasoja antikoagulantin läsnä ollessa.
   5. Albumiini ≥3,0 g/dl (451 μmol/l).
   6. Kreatiinifosfokinaasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
   7. Riittävä sydämen toiminta vasemman kammion ejektiofraktiolla ≥ 50 % kaikukardiografialla (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA).
8. Lähtötason QTc-väli < 460 ms (kolmen rinnakkaisen lukeman keskiarvo) (CTCAE Grade1) Frederician QT-korjauskaavaa käyttäen. HUOMAA: Tämä ehto ei koske koehenkilöitä, joilla on oikean tai vasemman nipun haarakatkos.

9. Riittävä toipuminen aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta vähintään asteeseen 1 CTCAE v 5.0:lla

   a. Poikkeuksia ovat hiustenlähtö ja perifeerinen neuropatia, aste ≤2. Koehenkilöt, joilla on muita toksisuutta ja jotka ovat vakaita tukihoidossa, voidaan sallia osallistua sponsorin etukäteen antamalla luvalla.

10. Naiset, joilla on lisääntymispotentiaalia, ja heidän miespuoliset kumppaninsa sopivat käyttävänsä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (kohdassa 13.4 annettujen suositusten mukaisesti) tutkimuksen aikana ja kolmen kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Systeeminen syövän vastainen hoito 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
2. Aiempi MEKi- tai RAFi-altistus.
3. Matala-asteinen seroosi munasarjasyöpä (LGSOC).
4. Aiempi pahanlaatuinen kasvain, jonka uusiutuminen on alle 3 vuotta rekisteröinnin jälkeen. Mukaan voidaan ottaa potilaat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, ihon okasolusyöpä ja in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa ilman merkkejä taudin uusiutumisesta ≥ 1 vuoden ajan asianmukaisen hoidon päättymisen jälkeen. . Koehenkilöt, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia, joihin liittyy erittäin alhainen etäpesäkkeiden tai kuoleman riski, voidaan ottaa mukaan keskusteltuaan PI:n kanssa.
5. Koehenkilöt, jotka heidän hoitavan lääkärinsä mielestä ovat sopivia ehdokkaita debulking-leikkaukseen. Näille potilaille tulisi mieluiten saada leikkaus ennen koehoidon aloittamista.
6. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä (pois lukien verisuonipääsyn sijoittaminen), pieni leikkaus 2 viikon sisällä tai palliatiivinen sädehoito 1 viikon (7 päivän) sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
7. Hoito varfariinilla. Potilaat, jotka saavat varfariinia DVT:n/PE:n vuoksi, voidaan muuttaa pienimolekyylipainoiseksi hepariiniksi (LMWH) tai suoriksi suun kautta otetuiksi antikoagulantteiksi (DOAC).
8. Altistuminen vahvoille CYP2C9:n ja CYP3A4:n estäjille tai indusoijille 14 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta ja hoidon aikana. Katso taulukot 14 ja 15 edustavat luettelot CYP-estäjistä ja indusoijista. Lisätietoja on osoitteessa https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
9. Altistuminen P-glykoproteiinin (P-gp) estäjille tai indusoijille 14 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta ja tutkimuksen aikana. Katso taulukosta 16 edustava luettelo P-gp:n estäjistä ja indusoijista.
10. Oireiset aivometastaasit, jotka vaativat steroideja tai muita toimenpiteitä. Nämä etäpesäkkeet voivat ilmetä muuttuneina henkisinä oloina, jatkuvina päänsärynä, jatkuvana pahoinvointina, fokusoivana heikkoutena tai puutumisena ja kohtauksina. Tutkittavat, joilla on aiemmin diagnosoitu aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet hoidon päätökseen ja ovat toipuneet sädehoidon tai leikkauksen akuuteista vaikutuksista ennen tutkimukseen tuloa, ovat lopettaneet kortikosteroidihoidon näiden etäpesäkkeiden vuoksi vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta , ja ovat neurologisesti stabiileja, ilman merkkejä väliaikaisesta etenemisestä. Potilaiden, joilla on seulontajakson aikana havaittu uusia oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, on saatava sädehoitoa ja/tai leikkausta keskushermoston etäpesäkkeiden varalta. Hoidon jälkeen nämä kohteet voivat olla kelvollisia, jos kaikki muut kriteerit täyttyvät.
11. Tunnettu SARS-Cov2-infektio (kliiniset oireet) ≤28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
12. Tunnettu hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, joka on aktiivinen ja/tai vaatii hoitoa.
13. Aktiivinen ihosairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen vuoden aikana.
14. Rabdomyolyysin historia.

15. Samanaikaiset silmäsairaudet:

    1. Potilaat, joilla on ollut glaukooma, verkkokalvon laskimotukos (RVO), RVO:lle altistavia tekijöitä, mukaan lukien hallitsematon verenpaine, hallitsematon diabetes.
    2. Potilaalla, jolla on ollut verkkokalvon patologia tai näyttöä näkyvästä verkkokalvon patologiasta, jota pidetään RVO:n riskitekijänä, silmänpaine > 21 mm Hg mitattuna tonometrialla tai muu merkittävä silmäpatologia, kuten anatomiset poikkeavuudet, jotka lisäävät RVO:n riskiä.
    3. Potilaat, joilla on ollut sarveiskalvon eroosiota (sarveiskalvon epiteelin epävakaus), sarveiskalvon rappeutumista, aktiivista tai toistuvaa keratiittia ja muita vakavia silmän pinnan tulehdustiloja.
16. Samanaikainen sydämen vajaatoiminta, aiempi luokan III/IV sydänsairaus (New York Heart Association [NYHA]), sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epästabiilit rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris tai vaikea obstruktiivinen keuhkosairaus.
17. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä tai heikentynyt imeytyminen maha-suolikanavasta mahalaukun poistoleikkauksen tai aktiivisen tulehduksellisen suolistosairauden vuoksi.
18. Potilaat, jotka ovat olleet yliherkkiä jollekin tutkimustuotteen inaktiivisille aineosille (hydroksipropyylimetyyliselluloosa, mannitoli, magnesiumstearaatti).
19. Naishenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät.
20. Mikä tahansa muu sairaus (esim. sydän-, maha-suolikanava-, keuhko-, psykiatriset, neurologiset, geneettiset jne.), jotka tutkijan mielestä asettaisivat koehenkilölle liian suuren toksisuuden riskin.