Une étude de phase 2 sur le VS-6766 Plus Defactinib (DURAFAK)

Critère d'intégration:

1. Sujets féminins ≥ 18 ans.

2. Cancers gynécologiques histologiquement prouvés avec RAS muté, BRAF (type I, II et/ou III), perte de fonction NF-1 et/ou activation du RAS.

   1. Le statut mutationnel sera tiré des résultats du séquençage de nouvelle génération (NGS) ou des tests moléculaires précédents et examiné par le chercheur principal avant le début du traitement.
   2. Un matériel pathologique adéquat (tel que défini dans le manuel du laboratoire) doit être disponible avant l'attribution du traitement pour être utilisé à des fins de confirmation.
3. Tumeur avec mutation RAS connue, mutation BRAF (type I, II et/ou III), état d'activation de NF-1 et/ou RAS déterminé à partir d'un précédent test NGS ou moléculaire. Des tissus tumoraux d'archives adéquats de moins de 5 ans ou des échantillons de tissus de biopsie frais (tels que définis dans le manuel du laboratoire) doivent être disponibles.

4. Progression (radiographique ou clinique) ou récidive d'un cancer gynécologique après au moins un traitement systémique antérieur pour une maladie métastatique. Vous trouverez ci-dessous des traitements antérieurs supplémentaires qui sont autorisés une fois que l'exigence d'une thérapie préalable au platine est satisfaite.

   un. Le traitement systémique antérieur de la maladie métastatique (FIGO stade II-IV) peut consister en une chimiothérapie administrée en monothérapie ou en platine ou autre doublet de chimiothérapie avec ou sans bevacizumab, avec ou sans traitement d'entretien ou radiothérapie ; et/ou hormonothérapie.

5. Maladie mesurable selon RECIST 1.1.
6. Un indice de performance Eastern Cooperative Group (ECOG) ≤ 1.

7. Doit avoir une fonction organique adéquate définie par les paramètres de laboratoire suivants :

   1. Fonction hématologique adéquate, y compris : hémoglobine [Hb] ≥ 9,0 g/dL ; plaquettes ≥100 000/mm3 ; et nombre absolu de neutrophiles [ANC] ≥1500/mm3). Si une transfusion de globules rouges a été administrée, l'Hb doit rester stable et ≥ 9 g/dL pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude.
   2. Fonction hépatique adéquate : (i) bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale [LSN] pour l'établissement ; les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine totale est <3,0 mg/dL (51 μmole/L) après discussion avec le chercheur principal (PI). (ii) alanine aminotransférase (ALT) et alanine aminotransférase (AST) ≤2,5 × LSN (ou <5x LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques).
   3. Fonction rénale adéquate avec un taux de clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min tel que calculé par la formule de Cockcroft-Gault ou une créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN.
   4. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 x LSN en l'absence d'anticoagulation ou niveaux thérapeutiques en présence d'anticoagulation.
   5. Albumine ≥3,0 g/dL (451 μmol/L).
   6. Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
   7. Fonction cardiaque adéquate avec fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par échocardiographie (ECHO) ou acquisition multiple (MUGA).
8. Intervalle QTc de base < 460 ms (moyenne des lectures en triple) (CTCAE Grade1) en utilisant la formule de correction QT de Fredericia. REMARQUE : Ce critère ne s'applique pas aux sujets présentant un bloc de branche droit ou gauche.

9. Récupération adéquate des toxicités liées aux traitements antérieurs au moins au grade 1 selon CTCAE v 5.0

   un. Les exceptions incluent l'alopécie et la neuropathie périphérique de grade ≤2. Les sujets présentant d'autres toxicités stables sous traitement de soutien peuvent être autorisés à participer avec l'approbation préalable du commanditaire.

10. Les femmes ayant un potentiel de reproduction et leurs partenaires masculins acceptent d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (selon les recommandations de la section 13.4) pendant l'essai et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Traitement anticancéreux systémique dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
2. Exposition préalable au MEKi ou au RAFi.
3. Cancer séreux de l'ovaire de bas grade (LGSOC).
4. Antécédents de malignité antérieure avec récidive <3 ans à compter de l'inscription. Les sujets atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un carcinome épidermoïde de la peau et d'un cancer du col de l'utérus in situ qui ont subi un traitement potentiellement curatif sans signe de récidive de la maladie pendant ≥ 1 an depuis la fin du traitement approprié peuvent être inclus . Les sujets atteints d'autres tumeurs malignes associées à un très faible risque de métastases ou de décès peuvent être inclus après discussion avec le PI.
5. Sujets qui, de l'avis de leur médecin traitant, sont considérés comme des candidats appropriés pour une chirurgie de réduction volumineuse. Ces sujets devraient de préférence recevoir une intervention chirurgicale avant d'envisager un traitement d'essai.
6. Chirurgie majeure dans les 4 semaines (à l'exclusion du placement de l'accès vasculaire), chirurgie mineure dans les 2 semaines ou radiothérapie palliative dans la semaine (7 jours) suivant la première dose du traitement à l'étude.
7. Traitement à la warfarine. Les sujets sous warfarine pour TVP/EP peuvent être convertis à l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou aux anticoagulants oraux directs (AOD).
8. Exposition à de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP2C9 et du CYP3A4 dans les 14 jours précédant la première dose et au cours du traitement. Voir Tableau 14 et Tableau 15 pour des listes représentatives des inhibiteurs et inducteurs du CYP. Pour des conseils supplémentaires, voir https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
9. Exposition aux inhibiteurs ou inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) dans les 14 jours précédant la première dose et au cours de l'étude. Voir le tableau 16 pour une liste représentative des inhibiteurs et inducteurs de la P-gp.
10. Métastases cérébrales symptomatiques nécessitant des stéroïdes ou d'autres interventions. Ces métastases peuvent se manifester par une altération de l'état mental, des maux de tête persistants, des nausées persistantes, une faiblesse focale ou un engourdissement et des convulsions. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l'entrée dans l'étude, ont interrompu le traitement aux corticostéroïdes pour ces métastases pendant au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude , et sont neurologiquement stables, sans signe de progression intermédiaire. Les sujets présentant de nouvelles métastases asymptomatiques du SNC détectées pendant la période de dépistage doivent recevoir une radiothérapie et/ou une intervention chirurgicale pour les métastases du SNC. Après le traitement, ces sujets peuvent alors être éligibles si tous les autres critères sont remplis.
11. Infection connue par le SRAS-Cov2 (symptômes cliniques) ≤ 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
12. Infection connue à l'hépatite B, à l'hépatite C ou au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) active et/ou nécessitant un traitement.
13. Trouble cutané actif qui a nécessité un traitement systémique au cours de l'année écoulée.
14. Antécédents de rhabdomyolyse.

15. Troubles oculaires concomitants :

    1. Sujets ayant des antécédents de glaucome, des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR), des facteurs prédisposants à l'OVR, y compris une hypertension non contrôlée, un diabète non contrôlé.
    2. - Sujet ayant des antécédents de pathologie rétinienne ou des signes de pathologie rétinienne visible considérée comme un facteur de risque d'OVR, une pression intraoculaire> 21 mm Hg mesurée par tonométrie ou une autre pathologie oculaire importante, telle que des anomalies anatomiques qui augmentent le risque d'OVR.
    3. Sujets ayant des antécédents d'érosion cornéenne (instabilité de l'épithélium cornéen), de dégénérescence cornéenne, de kératite active ou récurrente et d'autres formes d'affections inflammatoires graves de la surface oculaire.
16. Insuffisance cardiaque congestive concomitante, antécédents de maladie cardiaque de classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, arythmies instables, angor instable ou maladie pulmonaire obstructive sévère.
17. Sujets incapables d'avaler des médicaments oraux ou une absorption gastro-intestinale altérée en raison d'une gastrectomie ou d'une maladie intestinale inflammatoire active.
18. Sujets ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'un des ingrédients inactifs (hydroxypropylméthylcellulose, mannitol, stéarate de magnésium) du produit expérimental.
19. Sujets féminins enceintes ou qui allaitent.
20. Toute autre condition médicale (par ex. cardiaque, gastro-intestinal, pulmonaire, psychiatrique, neurologique, génétique, etc.) qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le sujet à un risque inacceptable de toxicité.