Vymezení molekulárního spektra a klinického, zobrazovacího a neuronálního fenotypu Chopra-Amiel-Gordon syndromu (CAGS NHS)

Heterozygotní ztráta funkčních variant v ANKRD17 se nedávno podílela na nově identifikovaném vzácném syndromu intelektuálního postižení. V mezinárodním společném úsilí trvajícím 4 roky bylo popsáno mutační a fenotypové spektrum 34 pacientů (Chopra et al AJHG 2021). Ukázalo se, že základními fenotypovými rysy tohoto syndromu jsou mentální postižení, zvláště ovlivňující řeč, a sdílené dysmorfické rysy. Variabilně přítomné neurovývojové rysy byly epilepsie / abnormální EEG, porucha autistického spektra, potíže s chůzí / rovnováhou a abnormality neurozobrazení. Extraneurologické příznaky zahrnují zpoždění růstu, renální anomálie, hypermobilitu, pigmentové léze a problémy s krmením. Všechny varianty byly identifikovány na sekvenování celého exomu nebo celého genomu a ukázalo se, že většina je de novo a zkrácená, ačkoli někteří pacienti nesli missense varianty zejména ve vysoce konzervovaných doménách opakujících se ankyrinů. Zatímco tento počáteční projekt předložil přesvědčivé důkazy o novém vztahu mezi geny a onemocněním a stanovil klíčové fenotypové rysy této nové poruchy, tato práce měla svá omezení. Neurový vývojový profil a nálezy na MRI byly zjišťovány pouze pomocí zprávy lékaře, nikoli nezávislým standardizovaným hodnocením. Je zajímavé, že ačkoli bylo pozorováno, že opoždění expresivního jazyka bylo ovlivněno výrazněji než jiné vývojové parametry, toto pozorování nebylo potvrzeno standardizovaným hodnocením pacientů. V současné době není znám dopad haploinsuficience ANKRD17 na lidskou neuronální morfologii / excitabilitu a naopak korelace tohoto neuronového fenotypu s klinickým neurovývojovým profilem. S touto studií plánují výzkumníci hluboce charakterizovat spektrum klinických, neurozobrazovacích a neuronálních buněčných rysů této poruchy, spárovaných s preklinickými a klinickými vědami. Robustní systematické hodnocení pacientů s tímto stavem povede k lepšímu pochopení skutečného fenotypového spektra a korelací s genotypem. Tato průřezová data položí základy pro návrh longitudinálních studií a vývoj koncových bodů klinických studií. Vytváření linií iPSC specifických pro pacienta a izogenních kontrol umožní budoucím projektům generovat neuronální populace z klinicky charakterizovaných pacientů, což překlene mezeru ve znalostech o biologických základech poruchy a potenciálně povede k biomarkerům, které odrážejí specifické narušené neurovývojové dráhy.