Abgrenzung des molekularen Spektrums und des klinischen, bildgebenden und neuronalen Phänotyps des Chopra-Amiel-Gordon-Syndroms (CAGS NHS)

Heterozygote Funktionsverlustvarianten in ANKRD17 wurden kürzlich mit einem neu identifizierten seltenen Syndrom der geistigen Behinderung in Verbindung gebracht. In einer internationalen Zusammenarbeit über 4 Jahre wurde das Mutations- und phänotypische Spektrum von 34 Patienten beschrieben (Chopra et al AJHG 2021). Es wurde gezeigt, dass die phänotypischen Hauptmerkmale dieses Syndroms eine geistige Behinderung sind, die insbesondere die Sprache betrifft, und gemeinsame dysmorphe Merkmale. Unterschiedlich vorhandene neurologische Entwicklungsmerkmale waren Epilepsie/abnormales EEG, Autismus-Spektrum-Störung, Gang-/Gleichgewichtsschwierigkeiten und Anomalien der bildgebenden Verfahren. Zu den extra-neurologischen Merkmalen gehören Wachstumsverzögerung, Nierenanomalien, Hypermobilität, Pigmentläsionen und Ernährungsprobleme. Alle Varianten wurden bei der Sequenzierung des gesamten Exoms oder des gesamten Genoms identifiziert, und die meisten erwiesen sich als de novo und verkürzt, obwohl einige Patienten Missense-Varianten beherbergten, insbesondere in hochkonservierten Ankyrin-Wiederholungsdomänen. Während dieses anfängliche Projekt überzeugende Beweise für eine neuartige Beziehung zwischen Genen und Krankheiten lieferte und die wichtigsten phänotypischen Merkmale dieser neuen Störung feststellte, gab es Einschränkungen für diese Arbeit. Das neurologische Entwicklungsprofil und die MRT-Befunde wurden nur durch einen Arztbericht und nicht durch eine unabhängige standardisierte Bewertung ermittelt. Faszinierenderweise wurde zwar beobachtet, dass die expressive Sprachverzögerung stärker beeinflusst wurde als andere Entwicklungsparameter, diese Beobachtung wurde jedoch nicht durch eine standardisierte Patientenbewertung validiert. Derzeit ist die Auswirkung der ANKRD17-Haploinsuffizienz auf die menschliche neuronale Morphologie/Erregbarkeit und damit die Korrelation dieses neuronalen Phänotyps mit dem klinischen neuronalen Entwicklungsprofil unbekannt. Mit dieser Studie planen die Forscher, das Spektrum der klinischen, bildgebenden und neuronalen zellulären Merkmale dieser Erkrankung tiefgehend zu charakterisieren und präklinische mit klinischer Wissenschaft zu verbinden. Die robuste systematische Bewertung von Patienten mit dieser Erkrankung wird zu einem besseren Verständnis des wahren phänotypischen Spektrums und der Korrelationen zum Genotyp führen. Diese Querschnittsdaten werden die Grundlage für das Design von Längsschnittstudien und die Entwicklung von Endpunkten klinischer Studien bilden. Die Generierung patientenspezifischer iPSC-Linien und isogener Kontrollen wird es zukünftigen Projekten ermöglichen, neuronale Populationen aus klinisch charakterisierten Patienten zu generieren, was die Wissenslücke über die biologischen Grundlagen der Erkrankung schließen und möglicherweise zu Biomarkern führen wird, die spezifische gestörte neuronale Entwicklungswege widerspiegeln.