Chopra-Amiel-Gordonin oireyhtymän molekyylispektrin ja kliinisen, kuvantamisen ja neuronaalisen fenotyypin rajaaminen (CAGS NHS)

Heterotsygoottinen toimintavarianttien menetys ANKRD17:ssä liitettiin äskettäin äskettäin tunnistettuun harvinaiseen kehitysvamma-oireyhtymään. Neljä vuotta kestäneessä kansainvälisessä yhteistyössä kuvattiin 34 potilaan mutaatio- ja fenotyyppispektri (Chopra et al AJHG 2021). Tämän oireyhtymän fenotyyppisten ydinominaisuuksien osoitettiin olevan älyllinen vamma, joka vaikuttaa erityisesti puheeseen, ja yhteiset dysmorfiset piirteet. Vaihtelevia hermoston kehitykseen liittyviä piirteitä olivat epilepsia / epänormaali EEG, autismikirjon häiriö, kävely- / tasapainovaikeudet ja hermoston kuvantamishäiriöt. Ylimääräisiä neurologisia piirteitä ovat kasvun viivästyminen, munuaisten poikkeavuudet, liikaliikkuvuus, pigmenttivauriot ja ruokintaongelmat. Kaikki variantit tunnistettiin koko eksomin tai koko genomin sekvensoinnilla, ja useimpien osoitettiin olevan de novo ja typistyviä, vaikka joillakin potilailla oli missense-variantteja erityisesti erittäin konservoituneissa ankyriinin toistodomeeneissa. Vaikka tämä alkuperäinen projekti esitti vakuuttavia todisteita uudesta geeni-sairaussuhteesta ja vahvisti tämän uuden häiriön keskeiset fenotyyppiset piirteet, tässä työssä oli rajoituksia. Hermoston kehitysprofiili ja MRI-löydökset varmistettiin vain lääkärin raportin perusteella riippumattoman standardoidun arvioinnin sijaan. Mielenkiintoista on, että vaikka havaittiin, että ekspressiivisen kielen viiveet vaikuttivat selvemmin kuin muut kehitysparametrit, tätä havaintoa ei validoitu standardoidulla potilasarviolla. Tällä hetkellä ANKRD17 haploinsufficienssin vaikutus ihmisen hermosolujen morfologiaan / kiihtyvyys ja vuorostaan ​​tämän hermosolujen fenotyypin korrelaatio kliinisen hermoston kehitysprofiilin kanssa ei ole tiedossa. Tällä tutkimuksella tutkijat aikovat luonnehtia syvällisesti tämän häiriön kliinisten, neuroimaging- ja hermosolujen ominaisuuksia yhdistämällä prekliinisen kliinisen tieteen. Tätä sairautta sairastavien potilaiden vahva systemaattinen arviointi johtaa parempaan ymmärrykseen todellisesta fenotyyppispektristä ja korrelaatioista genotyyppiin. Nämä poikkileikkaustiedot muodostavat perustan pitkittäistutkimusten suunnittelulle ja kliinisten tutkimusten päätepisteiden kehittämiselle. Potilaskohtaisten iPSC-linjojen ja isogeenisten kontrollien luominen mahdollistaa tulevien hankkeiden luomisen hermosolupopulaatioiden luomiseksi kliinisesti karakterisoiduista potilaista, mikä kattaa häiriön biologisia perusteita koskevan tietämyksen ja mahdollisesti johtaa biomarkkereihin, jotka kuvastavat tiettyjä häiriintyneitä hermoston kehitysreittejä.