Delineación del espectro molecular y el fenotipo clínico, de imagen y neuronal del síndrome de Chopra-Amiel-Gordon (CAGS NHS)

Las variantes heterocigotas de pérdida de función en ANKRD17 se han implicado recientemente en un síndrome de discapacidad intelectual poco común recientemente identificado. En un esfuerzo de colaboración internacional que duró 4 años, se describió el espectro mutacional y fenotípico de 34 pacientes (Chopra et al AJHG 2021). Se demostró que las características fenotípicas centrales de este síndrome son la discapacidad intelectual, que afecta particularmente al habla, y las características dismórficas compartidas. Las características del desarrollo neurológico presentes de forma variable fueron epilepsia/EEG anormal, trastorno del espectro autista, dificultades en la marcha/equilibrio y anomalías en las neuroimágenes. Las características extraneurológicas incluyen retraso en el crecimiento, anomalías renales, hipermovilidad, lesiones pigmentarias y problemas de alimentación. Todas las variantes se identificaron en la secuenciación del exoma completo o del genoma completo, y se demostró que la mayoría eran de novo y se truncaban, aunque algunos pacientes albergaban variantes sin sentido, particularmente en dominios repetidos de anquirina altamente conservados. Si bien este proyecto inicial presentó pruebas convincentes de una nueva relación gen-enfermedad y estableció las características fenotípicas clave de este nuevo trastorno, hubo limitaciones en este trabajo. El perfil de desarrollo neurológico y los hallazgos de la resonancia magnética se determinaron solo a través del informe del médico en lugar de una evaluación estandarizada independiente. Curiosamente, si bien se observó que el retraso en el lenguaje expresivo se vio más afectado que otros parámetros del desarrollo, esta observación no se validó con la evaluación estandarizada del paciente. Actualmente, se desconoce el impacto de la haploinsuficiencia ANKRD17 en la morfología/excitabilidad neuronal humana y, a su vez, la correlación de este fenotipo neuronal con el perfil clínico del neurodesarrollo. Con este estudio, los investigadores planean caracterizar profundamente el espectro de características clínicas, de neuroimagen y celulares neuronales de este trastorno, combinando la ciencia preclínica con la clínica. La sólida evaluación sistemática de los pacientes con esta afección conducirá a una mejor comprensión del verdadero espectro fenotípico y las correlaciones con el genotipo. Estos datos transversales sentarán las bases para el diseño de estudios longitudinales y el desarrollo de puntos finales de ensayos clínicos. La generación de líneas iPSC específicas de pacientes y controles isogénicos permitirá que proyectos futuros generen poblaciones neuronales a partir de pacientes clínicamente caracterizados, lo que cerrará la brecha de conocimiento sobre los fundamentos biológicos del trastorno y potencialmente conducirá a biomarcadores que reflejen vías de desarrollo neurológico interrumpidas específicas.