Avgrense det molekylære spekteret og den kliniske, avbildnings- og nevronale fenotypen til Chopra-Amiel-Gordon syndrom (CAGS NHS)

Heterozygot tap av funksjonsvarianter i ANKRD17 ble nylig implisert i et nylig identifisert sjeldent intellektuelt funksjonshemningssyndrom. I et internasjonalt samarbeid som strekker seg over 4 år, ble mutasjons- og fenotypisk spektrum av 34 pasienter beskrevet (Chopra et al AJHG 2021). Kjernefenotypiske trekk ved dette syndromet ble vist å være intellektuell funksjonshemming, spesielt som påvirker tale, og delte dysmorfe trekk. Variabelt tilstedeværende nevroutviklingstrekk var epilepsi/unormal EEG, autismespekterforstyrrelse, gang-/balansevansker og nevrobildeavvik. Ekstranevrologiske trekk inkluderer vekstforsinkelse, nyreanomalier, hypermobilitet, pigmentlesjoner og fôringsproblemer. Alle varianter ble identifisert på hele eksom- eller helgenom-sekvensering, og de fleste ble vist å være de novo og trunkerende, selv om noen pasienter hadde missense-varianter, spesielt i sterkt konserverte ankyrin-repetisjonsdomener. Mens dette innledende prosjektet presenterte overbevisende bevis for et nytt gen-sykdomsforhold og etablerte de viktigste fenotypiske trekk ved denne nye lidelsen, var det begrensninger for dette arbeidet. Nevroutviklingsprofilen og MR-funnene ble konstatert kun gjennom legerapport i stedet for uavhengig standardisert vurdering. Interessant nok, mens det ble observert at ekspressiv språkforsinkelse var mer markant påvirket enn andre utviklingsparametre, ble ikke denne observasjonen validert med standardisert pasientevaluering. Foreløpig er virkningen av ANKRD17 haploinsuffisiens på menneskelig nevronal morfologi / eksitabilitet, og i sin tur, korrelasjonen av denne nevronale fenotypen til den kliniske nevroutviklingsprofilen ukjent. Med denne studien planlegger etterforskerne å dypt karakterisere spekteret av kliniske, nevroimaging og neuronale cellulære trekk ved denne lidelsen, sammenkoble preklinisk med klinisk vitenskap. Den robuste systematiske evalueringen av pasienter med denne tilstanden vil føre til en bedre forståelse av det sanne fenotypiske spekteret og korrelasjoner til genotype. Disse tverrsnittsdataene vil legge grunnlaget for design av longitudinelle studier og utvikling av endepunkter for kliniske studier. Genereringen av pasientspesifikke iPSC-linjer og isogene kontroller vil tillate fremtidige prosjekter for å generere nevronpopulasjoner fra klinisk karakteriserte pasienter, noe som vil bygge bro over kunnskapsgapet på den biologiske grunnen til lidelsen og potensielt føre til biomarkører som reflekterer spesifikke forstyrrede nevroutviklingsveier.