Afbakening van het moleculaire spectrum en het klinische, beeldvormende en neuronale fenotype van het Chopra-Amiel-Gordon-syndroom (CAGS NHS)

Heterozygote functieverliesvarianten in ANKRD17 waren onlangs betrokken bij een nieuw geïdentificeerd zeldzaam syndroom van intellectuele achterstand. In een internationale samenwerking van 4 jaar werd het mutatie- en fenotypische spectrum van 34 patiënten beschreven (Chopra et al AJHG 2021). De belangrijkste fenotypische kenmerken van dit syndroom bleken een verstandelijke beperking te zijn, met name de spraak, en gedeelde dysmorfe kenmerken. Variabel aanwezige neurologische kenmerken waren epilepsie/abnormaal EEG, autismespectrumstoornis, loop-/evenwichtsmoeilijkheden en neuroimaging-afwijkingen. Extra-neurologische kenmerken zijn onder meer groeiachterstand, nierafwijkingen, hypermobiliteit, pigmentafwijkingen en voedingsproblemen. Alle varianten werden geïdentificeerd op basis van volledige exoom- of volledige genoomsequencing, en de meeste bleken de novo en afkappend te zijn, hoewel sommige patiënten missense-varianten hadden, met name in sterk geconserveerde ankyrine-herhalingsdomeinen. Hoewel dit eerste project overtuigend bewijs leverde voor een nieuwe relatie tussen gen en ziekte en de belangrijkste fenotypische kenmerken van deze nieuwe aandoening vastlegde, waren er beperkingen aan dit werk. Het neurologische ontwikkelingsprofiel en de MRI-bevindingen werden alleen vastgesteld op basis van een rapport van een arts in plaats van een onafhankelijke gestandaardiseerde beoordeling. Het is intrigerend dat, hoewel werd waargenomen dat expressieve taalachterstand sterker werd beïnvloed dan andere ontwikkelingsparameters, deze observatie niet werd gevalideerd met gestandaardiseerde patiëntevaluatie. Momenteel is de impact van ANKRD17 haploinsufficiëntie op de menselijke neuronale morfologie / prikkelbaarheid, en op zijn beurt, de correlatie van dit neuronale fenotype met het klinische neurologische ontwikkelingsprofiel onbekend. Met deze studie zijn de onderzoekers van plan om het spectrum van klinische, neuroimaging en neuronale cellulaire kenmerken van deze aandoening diepgaand te karakteriseren, waarbij preklinische en klinische wetenschap worden gecombineerd. De robuuste systematische evaluatie van patiënten met deze aandoening zal leiden tot een beter begrip van het ware fenotypische spectrum en correlaties met het genotype. Deze transversale gegevens zullen de basis leggen voor het ontwerp van longitudinale onderzoeken en de ontwikkeling van eindpunten voor klinische onderzoeken. Door het genereren van patiëntspecifieke iPSC-lijnen en isogene controles kunnen toekomstige projecten neuronale populaties genereren van klinisch gekarakteriseerde patiënten, die de kenniskloof over de biologische onderbouwing van de aandoening zullen overbruggen en mogelijk kunnen leiden tot biomarkers die specifieke verstoorde neurologische ontwikkelingsroutes weerspiegelen.