Определение молекулярного спектра и клинического, визуализирующего и нейронного фенотипа синдрома Чопры-Амиэля-Гордона

Гетерозиготные варианты потери функции в ANKRD17 недавно были связаны с недавно выявленным редким синдромом умственной отсталости. В ходе международной совместной работы, продолжавшейся 4 года, был описан мутационный и фенотипический спектр 34 пациентов (Chopra et al. AJHG 2021). Было показано, что основными фенотипическими признаками этого синдрома являются умственная отсталость, особенно затрагивающая речь, и общие дисморфические черты. Различно присутствующие особенности развития нервной системы включали эпилепсию/аномалии ЭЭГ, расстройства аутистического спектра, трудности походки/равновесия и аномалии нейровизуализации. Экстра-неврологические особенности включают задержку роста, почечные аномалии, гипермобильность, пигментные поражения и проблемы с кормлением. Все варианты были идентифицированы при секвенировании всего экзома или всего генома, и было показано, что большинство из них являются de novo и усеченными, хотя у некоторых пациентов были миссенс-варианты, особенно в высококонсервативных доменах анкириновых повторов. Хотя этот первоначальный проект представил убедительные доказательства новой связи между геном и заболеванием и установил ключевые фенотипические особенности этого нового расстройства, у этой работы были ограничения. Профиль развития нервной системы и данные МРТ были установлены только на основе врачебного заключения, а не независимой стандартизированной оценки. Интересно, что, хотя было замечено, что задержка экспрессивной речи была затронута более заметно, чем другие параметры развития, это наблюдение не было подтверждено стандартизированной оценкой пациентов. В настоящее время влияние гаплонедостаточности ANKRD17 на морфологию / возбудимость нейронов человека и, в свою очередь, корреляция этого фенотипа нейронов с клиническим профилем развития нервной системы неизвестны. С помощью этого исследования исследователи планируют глубоко охарактеризовать спектр клинических, нейровизуализационных и нейронно-клеточных особенностей этого расстройства, сочетая доклинические исследования с клиническими. Надежная систематическая оценка пациентов с этим заболеванием приведет к лучшему пониманию истинного фенотипического спектра и корреляций с генотипом. Эти перекрестные данные заложат основу для дизайна лонгитюдных исследований и разработки конечных точек клинических испытаний. Создание линий иПСК для конкретных пациентов и изогенных контролей позволит будущим проектам генерировать популяции нейронов от клинически охарактеризованных пациентов, что заполнит пробел в знаниях о биологических основах расстройства и потенциально приведет к биомаркерам, отражающим специфические нарушенные пути развития нервной системы.