Określenie widma molekularnego oraz fenotypu klinicznego, obrazowego i neuronalnego zespołu Chopra-Amiela-Gordona (CAGS NHS)

Heterozygotyczna utrata wariantów funkcji w ANKRD17 została niedawno powiązana z nowo zidentyfikowanym rzadkim zespołem niepełnosprawności intelektualnej. W ramach międzynarodowej współpracy trwającej 4 lata opisano spektrum mutacji i fenotypów 34 pacjentów (Chopra i in. AJHG 2021). Wykazano, że podstawowymi cechami fenotypowymi tego zespołu są niepełnosprawność intelektualna, w szczególności wpływająca na mowę, oraz wspólne cechy dysmorficzne. Zmiennymi cechami neurorozwojowymi były padaczka/nieprawidłowy zapis EEG, zaburzenia ze spektrum autyzmu, trudności z chodem/równowagą i nieprawidłowości neuroobrazowania. Cechy pozaneurologiczne obejmują opóźnienie wzrostu, anomalie nerek, nadmierną ruchomość, zmiany barwnikowe i problemy z karmieniem. Wszystkie warianty zidentyfikowano podczas sekwencjonowania całego egzomu lub całego genomu, a większość okazała się de novo i obcięta, chociaż niektórzy pacjenci mieli warianty zmiany sensu, szczególnie w wysoce konserwatywnych domenach powtórzeń ankiryny. Chociaż ten początkowy projekt przedstawił przekonujące dowody na nowy związek gen-choroba i ustalił kluczowe cechy fenotypowe tego nowego zaburzenia, istniały ograniczenia tej pracy. Profil neurorozwojowy i wyniki MRI zostały ustalone wyłącznie na podstawie raportu lekarza, a nie niezależnej, wystandaryzowanej oceny. Co ciekawe, chociaż zaobserwowano, że ekspresyjne opóźnienie językowe było bardziej dotknięte niż inne parametry rozwojowe, obserwacja ta nie została potwierdzona standardową oceną pacjentów. Obecnie wpływ haploinsuficjencji ANKRD17 na morfologię/pobudliwość neuronów człowieka, a co za tym idzie korelacja tego fenotypu neuronalnego z klinicznym profilem neurorozwojowym jest nieznany. W tym badaniu badacze planują dogłębnie scharakteryzować spektrum klinicznych, neuroobrazowych i neuronalnych cech komórkowych tego zaburzenia, łącząc badania przedkliniczne z naukami klinicznymi. Solidna systematyczna ocena pacjentów z tym schorzeniem doprowadzi do lepszego zrozumienia prawdziwego spektrum fenotypowego i korelacji z genotypem. Te dane przekrojowe położą podwaliny pod zaprojektowanie badań podłużnych i opracowanie punktów końcowych badań klinicznych. Generowanie specyficznych dla pacjenta linii iPSC i izogenicznych kontroli pozwoli przyszłym projektom na generowanie populacji neuronów z klinicznie scharakteryzowanych pacjentów, co wypełni lukę w wiedzy na temat biologicznych podstaw zaburzenia i potencjalnie doprowadzi do biomarkerów odzwierciedlających określone zakłócone ścieżki neurorozwojowe.