Delineando o espectro molecular e o fenótipo clínico, de imagem e neuronal da síndrome de Chopra-Amiel-Gordon (CAGS NHS)

Perda heterozigótica de variantes de função em ANKRD17 foram recentemente implicadas em uma rara síndrome de deficiência intelectual recém-identificada. Em um esforço colaborativo internacional de 4 anos, o espectro mutacional e fenotípico de 34 pacientes foi descrito (Chopra et al AJHG 2021). As principais características fenotípicas desta síndrome mostraram ser deficiência intelectual, afetando particularmente a fala e características dismórficas compartilhadas. As características de neurodesenvolvimento presentes de forma variável foram epilepsia/EEG anormal, transtorno do espectro autista, dificuldades de marcha/equilíbrio e anormalidades de neuroimagem. As características extraneurológicas incluem atraso no crescimento, anomalias renais, hipermobilidade, lesões pigmentares e problemas de alimentação. Todas as variantes foram identificadas no sequenciamento completo do exoma ou do genoma completo, e a maioria mostrou ser de novo e truncada, embora alguns pacientes abrigassem variantes sem sentido, particularmente em domínios de repetição de anquirina altamente conservados. Embora este projeto inicial apresentasse evidências convincentes de uma nova relação gene-doença e estabelecesse as principais características fenotípicas desse novo distúrbio, havia limitações para este trabalho. O perfil de neurodesenvolvimento e os achados de ressonância magnética foram determinados apenas por meio de relatório médico, em vez de avaliação padronizada independente. Curiosamente, embora tenha sido observado que o atraso na linguagem expressiva foi mais acentuadamente afetado do que outros parâmetros de desenvolvimento, essa observação não foi validada com a avaliação padronizada do paciente. Atualmente, o impacto da haploinsuficiência de ANKRD17 na morfologia/excitabilidade neuronal humana e, por sua vez, a correlação desse fenótipo neuronal com o perfil clínico do neurodesenvolvimento é desconhecido. Com este estudo, os pesquisadores planejam caracterizar profundamente o espectro de características celulares clínicas, de neuroimagem e neuronais desse distúrbio, emparelhando a ciência pré-clínica com a clínica. A avaliação sistemática robusta de pacientes com esta condição levará a uma melhor compreensão do verdadeiro espectro fenotípico e correlações com o genótipo. Esses dados transversais estabelecerão as bases para a concepção de estudos longitudinais e desenvolvimento de parâmetros de ensaios clínicos. A geração de linhas iPSC específicas do paciente e controles isogênicos permitirá projetos futuros para gerar populações neuronais de pacientes clinicamente caracterizados, o que preencherá a lacuna de conhecimento sobre os fundamentos biológicos do distúrbio e potencialmente levará a biomarcadores que refletem caminhos específicos de neurodesenvolvimento interrompidos.