Délimiter le spectre moléculaire et le phénotype clinique, d'imagerie et neuronal du syndrome de Chopra-Amiel-Gordon (CAGS NHS)

Des variantes hétérozygotes de perte de fonction dans ANKRD17 ont récemment été impliquées dans un syndrome de déficience intellectuelle rare nouvellement identifié. Dans un effort de collaboration internationale s'étendant sur 4 ans, le spectre mutationnel et phénotypique de 34 patients a été décrit (Chopra et al AJHG 2021). Les principales caractéristiques phénotypiques de ce syndrome se sont avérées être une déficience intellectuelle, affectant particulièrement la parole, et des caractéristiques dysmorphiques partagées. Les caractéristiques neurodéveloppementales variables étaient l'épilepsie/l'EEG anormal, les troubles du spectre autistique, les difficultés de marche/d'équilibre et les anomalies de neuroimagerie. Les caractéristiques extra-neurologiques comprennent un retard de croissance, des anomalies rénales, une hypermobilité, des lésions pigmentaires et des problèmes d'alimentation. Toutes les variantes ont été identifiées sur le séquençage de l'exome entier ou du génome entier, et la plupart se sont révélées être de novo et tronquées, bien que certains patients hébergeaient des variantes faux-sens, en particulier dans des domaines de répétition d'ankyrine hautement conservés. Bien que ce projet initial ait présenté des preuves convaincantes d'une nouvelle relation gène-maladie et établi les principales caractéristiques phénotypiques de ce nouveau trouble, il y avait des limites à ce travail. Le profil neurodéveloppemental et les résultats de l'IRM ont été déterminés uniquement par le rapport du médecin plutôt que par une évaluation standardisée indépendante. Curieusement, bien qu'il ait été observé que le retard du langage expressif était plus nettement affecté que d'autres paramètres de développement, cette observation n'a pas été validée par une évaluation standardisée des patients. Actuellement, l'impact de l'haploinsuffisance ANKRD17 sur la morphologie/excitabilité neuronale humaine, et par conséquent, la corrélation de ce phénotype neuronal avec le profil neurodéveloppemental clinique est inconnu. Avec cette étude, les chercheurs prévoient de caractériser en profondeur le spectre des caractéristiques cliniques, de neuroimagerie et de cellules neuronales de ce trouble, en associant la science préclinique à la science clinique. L'évaluation systématique robuste des patients atteints de cette maladie conduira à une meilleure compréhension du véritable spectre phénotypique et des corrélations avec le génotype. Ces données transversales jetteront les bases de la conception d'études longitudinales et de l'élaboration de paramètres d'essais cliniques. La génération de lignées iPSC spécifiques au patient et de contrôles isogéniques permettra à de futurs projets de générer des populations neuronales à partir de patients cliniquement caractérisés, ce qui comblera le manque de connaissances sur les fondements biologiques du trouble et conduira potentiellement à des biomarqueurs qui reflètent des voies neurodéveloppementales spécifiques perturbées.