RC-48 v kombinaci s GLS-010 u pacientů s nadměrnou expresí HER2 s dříve léčeným neresekabilním karcinomem žlučových cest (RIGHT)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti se studie zúčastnili dobrovolně a podepsali informovaný souhlas;
2. Věk 18-75, bez ohledu na pohlaví;
3. Neresekabilní lokální pokročilé nebo metastatické biliární malignity potvrzené histopatologií nebo cytologií, včetně intrahepatálního cholangiokarcinomu, extrahepatálního cholangiokarcinomu a karcinomu žlučníku, s výjimkou ampulárního karcinomu;
4. Před zařazením poskytněte testovací zprávy potvrzující nadměrnou expresi HER2 (definovanou jako imunohistochemické IHC skóre 2+ nebo 3+) a poskytněte dostatečné řezy vzorků nádorové tkáně (archivované nebo čerstvé bioptické vzorky) k vyhodnocení a potvrzení exprese HER2, jakož i další testy biomarkerů; Vzhledem k dostupnosti klinických vzorků nejsou vzorky povinné;
5. Mohou být vybráni jedinci, kteří progredovali po předchozí první linii nebo vyšší systémové terapii, nebo kteří progredovali během nebo do 6 měsíců po dokončení adjuvantní terapie;
6. AE předchozí medikace/lékařské intervence musí být obnoveny na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1 (NCI-CTCAE V5.0), s výjimkou AE, jako je vypadávání vlasů nebo únava, které neovlivňují následnou léčbu;
7. Subjekt bude mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle RECIST V1.1. Měřitelné cílové léze na CT nebo MRI byly definovány jako: podle standardu RECIST V1.1 průměr měřitelné délky lézí ≥10 mm nebo krátký průměr zvětšených lymfatických uzlin ≥15 mm; Léze, které byly dříve lokálně léčeny, mohou být použity jako cíle, pokud je jejich progrese potvrzena podle kritérií RECIST V1.1;
8. skóre ECOG: 0-2;
9. Odhadované přežití ≥12 týdnů;

10. Funkce hlavních orgánů je dobrá, to znamená, že příslušné indexy vyšetření do 7 dnů před podáním studie splňují následující požadavky:

    A) Rutinní krevní test:

    i. Hemoglobin ≥90 g/l (bez krevní transfuze do 14 dnů); ii. počet neutrofilů > 1,5 x 109/l; iii. počet krevních destiček ≥80×109/l;

    B) Biochemické vyšetření:

    i. Celkový bilirubin ≤2,5×ULN (horní hranice normální hodnoty); ii. sérová alaninaminotransferáza (ALT) nebo AST ≤2,5xULN; ALT nebo AST, pokud je přítomna intrahepatální invaze (jako je iCCA nebo jaterní metastázy) 5 x ULN nebo méně; iii. Endogenní clearance kreatininu ≥60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec); C) Ultrazvukové vyšetření srdečního Dopplera: ejekční frakce levé komory (LVEF)≥50 %; D) Žádná zjevná abnormalita enzymového profilu myokardu;

11. Pokud má subjekt aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV): HBV-DEoxyribonukleová kyselina (DNA) musí být < 1000 IU/ml a musí být ochoten dostávat antivirovou terapii po celou dobu studie;
12. Pro ženy: chirurgicky sterilizované, postmenopauzální nebo souhlasily s používáním lékařsky schválené antikoncepce během studijní léčby a po dobu 6 měsíců po období studie; Těhotenské testy v séru nebo moči musí být negativní během 7 dnů před zařazením do studie a musí být bez laktace. Muži: pacienti, kteří souhlasili s používáním lékařsky schválené antikoncepce během studijní léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby; Konkrétní antikoncepční opatření a definice žen ve fertilním věku viz Příloha 1 Antikoncepční opatření, definice žen ve fertilním věku a požadavky na antikoncepci.

Kritéria vyloučení:

1. Účast na klinických studiích jiných léků během 4 týdnů před zahájením podávání studie;
2. předchozí léčba léky konjugovanými s protilátkou zaměřenými na HER2; Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dříve dostávali trastuzumab, pertuzumab, pyrrolitinib a další anti-HER2 terapii; Mohli být zahrnuti pacienti, kteří dříve dostávali PD-1 mab; Pacienti, kteří byli dříve léčeni léky na bázi taxoidů, musí být eluováni déle než 2 týdny.
3. Známá předchozí alergie na monoklonální protilátky nebo na kteroukoli složku testovaného léčiva;
4. Minulá historie jiných aktivních malignit za posledních 5 let. Kompletní remise bazocelulárního karcinomu kůže, povrchového močového měchýře, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu prostaty in situ nebo karcinomu děložního čípku in situ po dobu nejméně 2 let od data prvního podání studovaného léku a během období studie není vyžadována ani očekávána žádná další léčba;
5. Subjekty s aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS). Subjekty se současnou anamnézou nebo průkazem meningeálních metastáz. Subjekty jsou způsobilé k účasti, pokud jsou metastázy CNS adekvátně léčeny (chirurgický zákrok nebo ozařování) a jejich neurologická funkce se vrátí na výchozí hodnotu (jiné než reziduální příznaky nebo symptomy spojené s léčbou CNS) alespoň 2 týdny před zařazením;
6. Klinicky významné nebo špatně kontrolované onemocnění srdce, jako je nestabilní angina pectoris v anamnéze; Pacienti, u kterých byla nově diagnostikována angina pectoris do 3 měsíců před screeningem nebo měli infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem; Arytmie (včetně QTcF: ≥450 ms u mužů a ≥470 ms u žen) vyžadující dlouhodobé užívání antiarytmik a srdeční nedostatečnost klasifikace ≥II podle New York Heart Association;
7. Pacienti s těžkou exsudací doprovázenou klinickými příznaky (jako je masivní pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek) a vyžadující opakované terapeutické punkce a drenáže (umožňující použití katétrů) před prvním podáním léku ve studii;
8. Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience nebo jiného získaného nebo vrozeného onemocnění imunodeficience nebo transplantace orgánů v anamnéze;
9. Závažná infekce, včetně, aniž by byl výčet omezující, hospitalizace z důvodu infekce, bakteriémie nebo závažných komplikací zápalu plic, během 2 týdnů před zahájením studijní léčby; Orální nebo intravenózní podávání terapeutických antibiotik během 1 týdne před zahájením studijní léčby (umožňující profylaktická antibiotika, jako jsou antibiotika k prevenci infekcí močových cest nebo exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci, aby se kvalifikovala pro studii);
10. Existuje aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze a může se opakovat (včetně mimo jiné: autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonie, uveitidy, enteritidy, zánětu hypofýzy, vaskulitidy, nefritidy, funkce štítné žlázy, snížení funkce štítné žlázy [pouze hormonálně substituční terapie může ovládat subjekty mohou být začleněny do]); Mohou být zahrnuti jedinci s kožními chorobami, které nevyžadují systematickou léčbu, jako je vitiligo a psoriáza, kontrolovaný diabetes typu I léčený inzulínem nebo astma, které bylo zcela vyléčeno v dětství a nevyžaduje žádnou intervenci jako dospělí; Pacienti s astmatem vyžadující lékařskou intervenci bronchodilatancii byli vyloučeni;
11. Subjekty vyžadující systematickou léčbu kortikosteroidy (>10 mg/den ekvivalent prednisonu) nebo jinými imunosupresivy během 14 dnů před prvním použitím studovaného léku;
12. Živé vakcíny (např. vakcína proti viru chřipky, vakcína proti lidskému papilomaviru) by měla být podána do 4 týdnů před léčbou studovaným lékem a během léčby by se neměly používat všechny vakcíny kromě neaktivních vakcín;
13. Těhotné nebo kojící ženy;
14. Podle úsudku zkoušejícího vyloučit jiné onemocnění nebo laboratorní důkazy, které mohou představovat vážnou hrozbu pro bezpečnost pacienta nebo nejsou v nejlepším zájmu účasti pacienta (včetně mimo jiné: syndromu horní duté žíly, závažného onemocnění plic [neléčená TBC, neléčený nebo do 3 měsíců před porodem poprvé ve výzkumu a léčbě plicní embolie, aktivní pneumonie] kromě obstrukční pneumonie, špatné kontroly epilepsie, duševní choroby nebo v blízké budoucnosti plánuje transplantaci orgánů, má zděděnou nebo získanou tendenci ke krvácení) ;
15. Vyloučit, dle uvážení zkoušejícího, další podmínky, které by mohly zmást výsledky studie nebo ovlivnit schopnost subjektů dodržovat postupy studie, jako je alkoholismus, zneužívání drog, duševní poruchy, trestná vazba atd.;
16. Subjekty, které výzkumník považoval za nevhodné pro studii z jiných důvodů.