RC-48 в сочетании с GLS-010 у пациентов со сверхэкспрессией HER2 с ранее леченным нерезектабельным раком желчевыводящих путей (RIGHT)

Критерии включения:

1. Пациенты добровольно участвовали в исследовании и подписали информированное согласие;
2. Возраст от 18 до 75 лет независимо от пола;
3. Нерезектабельные местные распространенные или метастатические злокачественные новообразования желчных путей, подтвержденные гистопатологией или цитологией, включая внутрипеченочную холангиокарциному, внепеченочную холангиокарциному и карциному желчного пузыря, за исключением ампулярной карциномы;
4. До зачисления предоставьте отчеты об испытаниях, подтверждающие гиперэкспрессию HER2 (определяемую как оценка по иммуногистохимической IHC 2+ или 3+), и предоставьте достаточное количество срезов образцов опухолевой ткани (архивные или свежие образцы биопсии) для оценки и подтверждения экспрессии HER2, а также другие тесты на биомаркеры; Учитывая наличие клинических образцов, образцы не являются обязательными;
5. Могут быть отобраны субъекты, у которых прогрессирование произошло после предшествующей системной терапии первой линии или выше, или у которых прогрессирование произошло во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии;
6. НЯ предыдущего лечения/медицинского вмешательства должны быть восстановлены до исходного уровня или уровня ≤ 1 (NCI-CTCAE V5.0), за исключением таких НЯ, как выпадение волос или утомляемость, которые не влияют на последующее лечение;
7. Субъект будет иметь по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с RECIST V1.1. Поддающиеся измерению целевые поражения на КТ или МРТ определяли как: в соответствии со стандартом RECIST V1.1 измеримая длина диаметра поражений ≥10 мм или короткий диаметр увеличенных лимфатических узлов ≥15 мм; Поражения, которые ранее подвергались местному лечению, могут быть использованы в качестве мишеней, если их прогрессирование подтверждено в соответствии с критериями RECIST V1.1;
8. Оценка ECOG: 0-2;
9. Расчетная выживаемость ≥12 недель;

10. Функция основных органов хорошая, то есть соответствующие показатели обследования в течение 7 дней до начала исследования соответствуют следующим требованиям:

    А) Общий анализ крови:

    я. Гемоглобин ≥90 г/л (без переливания крови в течение 14 дней); II. количество нейтрофилов > 1,5×109/л; III. Количество тромбоцитов ≥80×109/л;

    Б) Биохимическое исследование:

    я. Общий билирубин ≤2,5×ВГН (верхняя граница нормы); II. Сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ) или АСТ ≤2,5 × ВГН; АЛТ или АСТ при наличии внутрипеченочной инвазии (такой как iCCA или метастазы в печень) 5 x ULN или меньше; III. Клиренс эндогенного креатинина ≥60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); C) Ультразвуковая допплеровская оценка сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%; D) отсутствие явных нарушений профиля миокардиальных ферментов;

11. Если у субъекта активная инфекция вируса гепатита В (HBV): уровень HBV-DEоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) должен быть < 1000 МЕ/мл, и он должен быть готов получать противовирусную терапию в течение всего периода исследования;
12. Для субъектов женского пола: хирургически стерилизованных, в постменопаузе или давших согласие на использование одобренных с медицинской точки зрения противозачаточных средств во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после периода исследуемого лечения; Тесты на беременность в сыворотке или моче должны быть отрицательными в течение 7 дней до включения в исследование и не должны проводиться в период лактации. Субъекты мужского пола: пациенты, которые согласились использовать одобренные с медицинской точки зрения противозачаточные средства во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после окончания исследуемого лечения; Конкретные меры контрацепции и определения женщин детородного возраста см. в Приложении 1 «Меры контрацепции, определения женщин детородного возраста и требования к контрацепции».

Критерий исключения:

1. Принимал участие в клинических исследованиях других препаратов в течение 4 недель до начала проведения исследования;
2. Предшествующее лечение препаратами, конъюгированными с антителами, нацеленными на HER2; Пациенты, которые ранее получали трастузумаб, пертузумаб, пирролитиниб и другую терапию против HER2, подходили; Могут быть включены пациенты, ранее получавшие PD-1 mab; Пациентам, которые ранее лечились препаратами на основе таксоидов, необходимо проводить элюцию более 2 недель.
3. Известная предшествующая аллергия на моноклональные антитела или на любой из компонентов тестируемого препарата;
4. Наличие в анамнезе других активных злокачественных новообразований в течение последних 5 лет. Полная ремиссия базальноклеточного рака кожи, поверхностного мочевого пузыря, плоскоклеточного рака кожи, рака предстательной железы in situ или рака шейки матки in situ в течение не менее 2 лет с даты первого введения исследуемого препарата. и никакого дополнительного лечения не требуется и не ожидается в течение периода исследования;
5. Субъекты с активными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС). Субъекты с текущим анамнезом или признаками менингеального метастазирования. Субъекты имеют право участвовать, если метастазы в ЦНС проходят адекватное лечение (хирургическое или лучевое) и их неврологическая функция возвращается к исходному уровню (кроме остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением ЦНС) в течение как минимум 2 недель до регистрации;
6. Клинически значимое или плохо контролируемое заболевание сердца, такое как нестабильная стенокардия в анамнезе; Пациенты, у которых впервые была диагностирована стенокардия в течение 3 месяцев до скрининга или перенесший инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга; Аритмии (в т.ч. QTcF: ≥450 мс у мужчин и ≥470 мс у женщин), требующие длительного применения антиаритмических препаратов и сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥II;
7. Пациенты с выраженной экссудацией, сопровождающейся клиническими симптомами (такими как массивный плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот) и требующими повторных лечебных пункций и дренирования (с возможностью использования катетеров) перед первым введением препарата в исследовании;
8. История инфекции вируса иммунодефицита человека или другого приобретенного или врожденного иммунодефицита, или история трансплантации органов;
9. Тяжелая инфекция, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу инфекции, бактериемии или тяжелых осложнений пневмонии в течение 2 недель до начала исследуемого лечения; Пероральное или внутривенное введение терапевтических антибиотиков в течение 1 недели до начала исследуемого лечения (что позволяет использовать профилактические антибиотики, например, для предотвращения инфекций мочевыводящих путей или обострений хронической обструктивной болезни легких, для включения в исследование);
10. Имеется активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, которое может рецидивировать (включая, но не ограничиваясь: аутоиммунный гепатит, интерстициальную пневмонию, увеит, энтерит, воспаление гипофиза, васкулит, нефрит, функцию щитовидной железы, снижение функции щитовидной железы [только гормональное заместительная терапия может включать контроль субъектов]); Могут быть включены субъекты с кожными заболеваниями, не требующими систематического лечения, такими как витилиго и псориаз, контролируемый диабет I типа, леченный инсулином, или астма, которая полностью разрешилась в детстве и не требует какого-либо вмешательства, как взрослые; Больные астмой, нуждающиеся в медицинском вмешательстве с применением бронходилататоров, были исключены;
11. Субъекты, которым требуется систематическое лечение кортикостероидами (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первоначального применения исследуемого препарата;
12. Живые вакцины (т.е. вакцина против вируса гриппа, вакцина против вируса папилломы человека) следует вводить в течение 4 недель до начала лечения исследуемым препаратом, и во время лечения не следует использовать все вакцины, кроме неактивных вакцин;
13. Беременные или кормящие женщины;
14. Исключить, по мнению исследователя, другие заболевания или лабораторные данные, которые могут представлять серьезную угрозу безопасности пациента или не отвечают интересам участия пациента (включая, помимо прочего: синдром верхней полой вены, тяжелое заболевание легких [нелеченый ТБ, нелеченные или в течение 3 месяцев до родов впервые в исследовании и лечении тромбоэмболии легочной артерии, активной пневмонии] кроме обструктивной пневмонии, плохого контроля над эпилепсией, психических заболеваний или в ближайшем будущем планируется трансплантация органов, унаследованная или приобретенная склонность к кровотечениям) ;
15. Исключить, по усмотрению исследователя, другие состояния, которые могут исказить результаты исследования или повлиять на способность испытуемых следовать процедурам исследования, такие как алкоголизм, наркомания, психические расстройства, содержание под стражей в уголовном порядке и т.п.;
16. Субъекты, признанные исследователем непригодными для исследования по другим причинам.