RC-48 in Kombination mit GLS-010 bei HER2-überexprimierten Patienten mit vorbehandeltem nicht resezierbarem Gallengangskrebs (RIGHT)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten nahmen freiwillig an der Studie teil und unterzeichneten ihre Einverständniserklärung;
2. Alter 18-75, unabhängig vom Geschlecht;
3. Histopathologisch oder zytologisch bestätigte nicht resezierbare lokale fortgeschrittene oder metastasierte Gallentumoren, einschließlich intrahepatisches Cholangiokarzinom, extrahepatisches Cholangiokarzinom und Gallenblasenkarzinom, ausgenommen ampulläres Karzinom;
4. Legen Sie vor der Registrierung Testberichte vor, die eine HER2-Überexpression bestätigen (definiert als ein immunhistochemischer IHC-Score von 2+ oder 3+), und stellen Sie ausreichend Schnitte von Tumorgewebeproben (archivierte oder frische Biopsieproben) zur Verfügung, um die HER2-Expression zu bewerten und zu bestätigen andere Biomarker-Tests; In Anbetracht der Verfügbarkeit klinischer Proben sind Proben nicht obligatorisch;
5. Probanden, die nach einer vorangegangenen Erstlinientherapie oder einer darüber hinausgehenden systemischen Therapie oder während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie eine Progression zeigten, können ausgewählt werden;
6. UE vorheriger Medikation/medizinischer Intervention muss wieder auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE V5.0) zurückgegangen sein, mit Ausnahme von UE wie Haarausfall oder Müdigkeit, die die nachfolgende Behandlung nicht beeinträchtigen;
7. Das Subjekt hat mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST V1.1. Die messbaren Zielläsionen in CT oder MRT wurden definiert als: gemäß RECIST V1.1-Standard die messbare Länge Durchmesser von Läsionen ≥ 10 mm oder der kurze Durchmesser von vergrößerten Lymphknoten ≥ 15 mm; Die Läsionen, die zuvor eine lokale Behandlung erhalten haben, können als Ziele verwendet werden, wenn ihre Progression gemäß den RECIST V1.1-Kriterien bestätigt wird;
8. ECOG-Score: 0-2;
9. Geschätzte Überlebenszeit ≥ 12 Wochen;

10. Die Funktion der Hauptorgane ist gut, d. h. die relevanten Untersuchungsindizes innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn erfüllen folgende Anforderungen:

    A) Routineblutuntersuchung:

    ich. Hämoglobin ≥90 g/L (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen); ii. Neutrophilenzahl > 1,5×109/l; iii. Thrombozytenzahl ≥80×109/L;

    B) Biochemische Untersuchung:

    ich. Gesamtbilirubin ≤ 2,5 × ULN (Obergrenze des Normalwerts); ii. Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) oder AST ≤ 2,5 × ULN; ALT oder AST, wenn eine intrahepatische Invasion vorliegt (z. B. iCCA oder Lebermetastasen) 5 x ULN oder weniger; iii. Endogene Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel); C) Herz-Doppler-Ultraschallbeurteilung: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %; D) Keine offensichtliche Anomalie des myokardialen Enzymprofils;

11. Wenn der Proband eine aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion hat: HBV-DEoxyribonukleinsäure (DNA) muss < 1000 IE/ml sein und bereit sein, während des gesamten Studienzeitraums eine antivirale Therapie zu erhalten;
12. Für weibliche Probanden: chirurgisch sterilisiert, postmenopausal oder haben der Verwendung eines medizinisch zugelassenen Verhütungsmittels während der Studienbehandlung und für 6 Monate nach dem Studienbehandlungszeitraum zugestimmt; Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests müssen in den 7 Tagen vor der Aufnahme in die Studie negativ sein und dürfen nicht stillen. Männliche Probanden: Patienten, die zugestimmt haben, während der Studienbehandlung und für 6 Monate nach Ende der Studienbehandlung ein medizinisch zugelassenes Verhütungsmittel zu verwenden; Für spezifische Verhütungsmaßnahmen und Definitionen von Frauen im gebärfähigen Alter siehe Anhang 1 Verhütungsmaßnahmen, Definitionen von Frauen im gebärfähigen Alter und Verhütungsanforderungen.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an klinischen Studien mit anderen Arzneimitteln innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienverabreichung;
2. Vorherige Behandlung mit Antikörper-konjugierten Arzneimitteln, die auf HER2 abzielen; Patienten, die zuvor Trastuzumab, Pertuzumab, Pyrrolitinib und andere Anti-HER2-Therapien erhalten hatten, waren geeignet; Patienten, die zuvor mab PD-1 erhalten hatten, konnten eingeschlossen werden; Patienten, die zuvor mit Arzneimitteln auf Taxoidbasis behandelt wurden, müssen länger als 2 Wochen eluiert werden.
3. Bekannte frühere Allergie gegen monoklonale Antikörper oder gegen einen der Bestandteile des Testarzneimittels;
4. Vorgeschichte anderer aktiver Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre. Vollständige Remission des Basalzellkarzinoms der Haut, der oberflächlichen Blase, des Plattenepithelkarzinoms der Haut, des Prostata-in-situ-Karzinoms oder des Zervix-in-situ-Karzinoms für mindestens 2 Jahre ab dem Datum der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während des Studienzeitraums ist keine zusätzliche Behandlung erforderlich oder zu erwarten;
5. Patienten mit Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS). Probanden mit einer aktuellen Vorgeschichte oder Hinweisen auf meningeale Metastasen. Probanden sind zur Teilnahme berechtigt, wenn ZNS-Metastasen angemessen behandelt werden (Operation oder Bestrahlung) und ihre neurologische Funktion mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung auf den Ausgangswert zurückkehrt (mit Ausnahme von verbleibenden Anzeichen oder Symptomen im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung);
6. Klinisch signifikante oder schlecht kontrollierte Herzerkrankung, wie z. B. eine Vorgeschichte von instabiler Angina; Patienten, bei denen innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening neu Angina pectoris diagnostiziert wurde oder die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening einen Myokardinfarkt hatten; Arrhythmien (einschließlich QTcF: ≥450 ms bei Männern und ≥470 ms bei Frauen), die eine Langzeitanwendung von Antiarrhythmika erfordern und Herzinsuffizienz ≥II der New York Heart Association-Klassifizierung;
7. Patienten mit starker Exsudation, begleitet von klinischen Symptomen (wie z. B. massiver Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss), die vor der ersten Arzneimittelverabreichung in der Studie wiederholte therapeutische Punktionen und Drainagen (die die Verwendung von Kathetern ermöglichen) erfordern;
8. Eine Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus oder einer anderen erworbenen oder angeborenen Immunschwächekrankheit oder eine Vorgeschichte einer Organtransplantation;
9. Schwere Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt wegen Infektion, Bakteriämie oder schweren Lungenentzündungskomplikationen, innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; Orale oder intravenöse Verabreichung von therapeutischen Antibiotika innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung (wodurch prophylaktische Antibiotika, z. B. solche zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder Exazerbationen einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, für die Studie geeignet sind);
10. Es besteht eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte und kann erneut auftreten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Entzündung der Hypophyse, Vaskulitis, Nephritis, Schilddrüsenfunktion, Abnahme der Schilddrüsenfunktion [nur durch Hormone Substitutionstherapie kann Kontrollsubjekte inkorporiert werden]); Patienten mit Hautkrankheiten, die keiner systematischen Behandlung bedürfen, wie Vitiligo und Psoriasis, kontrolliertem Typ-I-Diabetes, der mit Insulin behandelt wird, oder Asthma, das in der Kindheit vollständig abgeheilt ist und als Erwachsene keine Intervention erfordert, können eingeschlossen werden; Asthmapatienten, die eine medizinische Intervention mit Bronchodilatatoren benötigten, wurden ausgeschlossen;
11. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der erstmaligen Anwendung des Studienmedikaments eine systematische Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg/Tag Äquivalent von Prednison) oder anderen Immunsuppressiva benötigen;
12. Lebendimpfstoffe (z. Influenzavirus-Impfstoff, humaner Papillomavirus-Impfstoff) sollten innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament verabreicht werden, und alle Impfstoffe außer inaktiven Impfstoffen sollten während der Behandlung nicht verwendet werden;
13. Schwangere oder stillende Frauen;
14. Schließen Sie nach Ermessen des Prüfarztes andere Krankheiten oder Laborbefunde aus, die eine ernsthafte Bedrohung für die Patientensicherheit darstellen oder nicht im besten Interesse der Patientenbeteiligung sind (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Superior-Vena-Cava-Syndrom, schwere Lungenerkrankung [unbehandelte TB, unbehandelt oder innerhalb von 3 Monaten vor der Entbindung zum ersten Mal in der Erforschung und Behandlung von Lungenembolie, aktiver Lungenentzündung] außer obstruktive Lungenentzündung, schlechte Kontrolle der Epilepsie, Geisteskrankheit oder in naher Zukunft geplante Organtransplantation, hat ererbte oder erworbene Blutungsneigung) ;
15. Schließen Sie nach Ermessen des Prüfarztes andere Bedingungen aus, die die Studienergebnisse verwirren oder die Fähigkeit der Probanden beeinträchtigen könnten, den Studienverfahren zu folgen, wie Alkoholismus, Drogenmissbrauch, psychische Störungen, strafrechtliche Inhaftierung usw.;
16. Probanden, die der Prüfarzt aus anderen Gründen für die Studie als ungeeignet erachtet.