RC-48 combinado com GLS-010 em pacientes com superexpressão de HER2 com câncer de trato biliar irressecável tratado anteriormente (RIGHT)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes participaram voluntariamente do estudo e assinaram o consentimento informado;
2. Idade 18-75, independentemente do sexo;
3. Malignidades biliares locais avançadas irressecáveis ​​ou metastáticas confirmadas por histopatologia ou citologia, incluindo colangiocarcinoma intra-hepático, colangiocarcinoma extra-hepático e carcinoma da vesícula biliar, excluindo carcinoma ampular;
4. Antes da inscrição, forneça relatórios de teste confirmando a superexpressão de HER2 (definida como uma pontuação IHC imuno-histoquímica de 2+ ou 3+) e forneça seções suficientes de amostras de tecido tumoral (amostras arquivadas ou de biópsia recente) para avaliar e confirmar a expressão de HER2, bem como outros testes de biomarcadores; Considerando a disponibilidade de espécimes clínicos, os espécimes não são obrigatórios;
5. Indivíduos que progrediram após terapia sistêmica de primeira linha ou superior, ou que progrediram durante ou dentro de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante, podem ser selecionados;
6. É necessário que o EA da medicação/intervenção médica anterior tenha sido restaurado à linha de base ou ≤ grau 1 (NCI-CTCAE V5.0), exceto EA, como perda de cabelo ou fadiga, que não afeta o tratamento subsequente;
7. O sujeito terá pelo menos uma lesão mensurável conforme RECIST V1.1. As lesões alvo mensuráveis ​​em TC ou RM foram definidas como: de acordo com o padrão RECIST V1.1, o diâmetro do comprimento mensurável das lesões ≥10 mm ou o diâmetro curto dos gânglios linfáticos aumentados ≥15 mm; As lesões que receberam tratamento local previamente podem ser usadas como alvos se sua progressão for confirmada de acordo com os critérios RECIST V1.1;
8. Pontuação ECOG: 0-2;
9. Sobrevida estimada ≥12 semanas;

10. A função dos principais órgãos é boa, ou seja, os índices de exame relevantes dentro de 7 dias antes da administração do estudo atendem aos seguintes requisitos:

    A) Exame de sangue de rotina:

    eu. Hemoglobina ≥90 g/L (sem transfusão de sangue em 14 dias); ii. Contagem de neutrófilos > 1,5×109/L; iii. Contagem de plaquetas ≥80×109/L;

    B) Exame bioquímico:

    eu. Bilirrubina total ≤2,5×LSN (limite superior do valor normal); ii. Alanina aminotransferase sérica (ALT) ou AST ≤2,5×ULN; ALT ou AST se houver invasão intra-hepática (como iCCA ou metástase hepática) 5 x LSN ou menos; iii. Depuração de creatinina endógena ≥60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault); C) Avaliação ultrassonográfica com Doppler cardíaco: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)≥50%; D) Nenhuma anormalidade óbvia do perfil enzimático miocárdico;

11. Se o indivíduo tiver infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV): o ácido HBV-DEoxirribonucléico (DNA) deve ser < 1.000 UI/mL e estar disposto a receber terapia antiviral durante o período do estudo;
12. Para mulheres: esterilizadas cirurgicamente, pós-menopáusicas ou que consentiram em usar um anticoncepcional medicamente aprovado durante o tratamento do estudo e por 6 meses após o período de tratamento do estudo; Os testes de gravidez de soro ou urina devem ser negativos durante os 7 dias anteriores à inscrição no estudo e devem ser não-lactação. Indivíduos do sexo masculino: pacientes que concordaram em usar um contraceptivo medicamente aprovado durante o tratamento do estudo e por 6 meses após o término do tratamento do estudo; Para medidas contraceptivas específicas e definições de mulheres em idade fértil, consulte o Apêndice 1 Medidas contraceptivas, definições de mulheres em idade fértil e requisitos contraceptivos.

Critério de exclusão:

1. Participou de ensaios clínicos de outras drogas dentro de 4 semanas antes do início da administração do estudo;
2. Tratamento prévio com medicamentos conjugados com anticorpos direcionados ao HER2; Os pacientes que receberam anteriormente trastuzumabe, pertuzumabe, pirrolitinibe e outra terapia anti-HER2 foram elegíveis; Os pacientes que receberam anteriormente mab PD-1 podem ser incluídos; Os pacientes que foram previamente tratados com medicamentos à base de taxoides precisam ser eluídos por mais de 2 semanas.
3. Alergia prévia conhecida a anticorpos monoclonais ou a qualquer um dos componentes do medicamento em teste;
4. História passada de outras neoplasias ativas nos últimos 5 anos. Remissão completa do carcinoma basocelular da pele, bexiga superficial, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma da próstata in situ ou carcinoma do colo do útero in situ por pelo menos 2 anos a partir da data da primeira administração do medicamento do estudo e nenhum tratamento adicional é necessário ou esperado durante o período do estudo;
5. Indivíduos com metástases ativas no sistema nervoso central (SNC). Indivíduos com histórico atual ou evidência de metástase meníngea. Os indivíduos são elegíveis para participar se as metástases do SNC forem tratadas adequadamente (cirurgia ou radiação) e sua função neurológica retornar à linha de base (exceto sinais ou sintomas residuais associados ao tratamento do SNC) por pelo menos 2 semanas antes da inscrição;
6. Doença cardíaca clinicamente significativa ou mal controlada, como história de angina instável; Pacientes que foram recentemente diagnosticados com angina pectoris dentro de 3 meses antes da triagem ou tiveram infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem; Arritmias (incluindo QTcF: ≥450 ms para homens e ≥470 ms para mulheres) que requerem uso prolongado de drogas antiarrítmicas e classificação da New York Heart Association ≥II insuficiência cardíaca;
7. Pacientes com exsudação grave acompanhada de sintomas clínicos (como derrame pleural volumoso, ascite ou derrame pericárdico) e que necessitem de repetidas punções terapêuticas e drenagem (permitindo o uso de cateteres) antes da primeira administração da droga do estudo;
8. Uma história de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou outra doença de imunodeficiência adquirida ou congênita, ou uma história de transplante de órgãos;
9. Infecção grave, incluindo, entre outros, hospitalização por infecção, bacteremia ou complicações graves de pneumonia, dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo; Administração oral ou intravenosa de antibióticos terapêuticos dentro de 1 semana antes do início do tratamento do estudo (permitindo que antibióticos profiláticos, como aqueles para prevenir infecções do trato urinário ou exacerbações de doença pulmonar obstrutiva crônica, se qualifiquem para o estudo);
10. Há doença autoimune ativa ou história de doença autoimune e pode recorrer (incluindo, mas não limitado a: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, inflamação da glândula pituitária, vasculite, nefrite, função tireoidiana, diminuição da função tireoidiana [apenas por hormônio a terapia de substituição pode controlar assuntos pode ser incorporada em]); Podem ser incluídos indivíduos com doenças de pele que não requerem tratamento sistemático, como vitiligo e psoríase, diabetes tipo I controlada tratada com insulina ou asma que foi completamente resolvida na infância e não requer qualquer intervenção como adultos; Pacientes com asma que necessitaram de intervenção médica com broncodilatadores foram excluídos;
11. Indivíduos que necessitam de tratamento sistemático com corticosteróides (>10 mg/dia equivalente a prednisona) ou outros imunossupressores dentro de 14 dias antes do uso inicial do medicamento em estudo;
12. Vacinas vivas (ex. vacina contra vírus influenza, vacina contra papilomavírus humano) deve ser administrada dentro de 4 semanas antes do tratamento com o medicamento do estudo, e todas as vacinas, exceto vacinas inativas, não devem ser usadas durante o tratamento;
13. Mulheres grávidas ou lactantes;
14. Exclua, no julgamento do investigador, outras doenças ou evidências laboratoriais que possam representar uma séria ameaça à segurança do paciente ou que não sejam do interesse da participação do paciente (incluindo, entre outros: síndrome da veia cava superior, doença pulmonar grave [TB não tratada, não tratada ou dentro de 3 meses antes do parto pela primeira vez em pesquisa e tratamento de embolia pulmonar, pneumonia ativa] exceto pneumonia obstrutiva, mau controle da epilepsia, doença mental ou em um futuro próximo planos para transplante de órgãos, herdou ou adquiriu tendência a sangramento) ;
15. Excluir, a critério do investigador, outras condições que possam confundir os resultados do estudo ou afetar a capacidade dos participantes de seguir os procedimentos do estudo, como alcoolismo, abuso de drogas, transtornos mentais, detenção criminal, etc.;
16. Sujeitos considerados inadequados para o estudo pelo investigador por outros motivos.