RC-48 combinato con GLS-010 in pazienti con iperespressione di HER2 con carcinoma delle vie biliari non resecabile trattato in precedenza (RIGHT)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti hanno partecipato volontariamente allo studio e hanno firmato il consenso informato;
2. Età 18-75, indipendentemente dal sesso;
3. Neoplasie biliari locali avanzate o metastatiche non resecabili confermate da istopatologia o citologia, inclusi colangiocarcinoma intraepatico, colangiocarcinoma extraepatico e carcinoma della colecisti, escluso carcinoma ampollare;
4. Prima dell'arruolamento, fornire rapporti sui test che confermano la sovraespressione di HER2 (definita come un punteggio IHC immunoistochimico di 2+ o 3+) e fornire sezioni sufficienti di campioni di tessuto tumorale (campioni bioptici archiviati o freschi) per valutare e confermare l'espressione di HER2, nonché altri test sui biomarcatori; Considerata la disponibilità di campioni clinici, i campioni non sono obbligatori;
5. Possono essere selezionati i soggetti che sono progrediti dopo una precedente terapia sistemica di prima linea o superiore, o che sono progrediti durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante;
6. È necessario che l'AE di farmaci/interventi medici precedenti sia stato ripristinato al basale o ≤ grado 1 (NCI-CTCAE V5.0), ad eccezione di AE come perdita di capelli o affaticamento che non pregiudica il trattamento successivo;
7. Il soggetto avrà almeno una lesione misurabile secondo RECIST V1.1. Le lesioni target misurabili in TC o RM sono state definite come: secondo lo standard RECIST V1.1, il diametro della lunghezza misurabile delle lesioni ≥10 mm o il diametro corto dei linfonodi ingrossati ≥15 mm; Le lesioni che hanno ricevuto in precedenza un trattamento locale possono essere utilizzate come bersagli se la loro progressione è confermata secondo i criteri RECIST V1.1;
8. Punteggio ECOG: 0-2;
9. Sopravvivenza stimata ≥12 settimane;

10. La funzione degli organi principali è buona, ovvero i relativi indici di esame entro 7 giorni prima della somministrazione dello studio soddisfano i seguenti requisiti:

    A) Analisi del sangue di routine:

    io. Emoglobina ≥90 g/L (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni); ii. Conta dei neutrofili > 1,5×109/L; iii. Conta piastrinica ≥80×109/L;

    B) Esame biochimico:

    io. Bilirubina totale ≤2,5×ULN (limite superiore del valore normale); ii. Alanina aminotransferasi sierica (ALT) o AST ≤2,5×ULN; ALT o AST se è presente invasione intraepatica (come iCCA o metastasi epatiche) 5 x ULN o inferiore; iii. Clearance endogena della creatinina ≥60 ml/min (formula di Cockcroft-Gault); C) Valutazione ecografica Doppler cardiaco: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)≥50%; D) Nessuna evidente anomalia del profilo degli enzimi miocardici;

11. Se il soggetto ha un'infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV): l'acido HBV-DEossiribonucleico (DNA) deve essere <1000 UI/mL e disposto a ricevere una terapia antivirale per tutto il periodo dello studio;
12. Per i soggetti di sesso femminile: sterilizzati chirurgicamente, in postmenopausa o che hanno acconsentito all'uso di un contraccettivo approvato dal punto di vista medico durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo il periodo di trattamento in studio; I test di gravidanza su siero o urina devono essere negativi durante i 7 giorni precedenti l'arruolamento nello studio e devono essere di non allattamento. Soggetti di sesso maschile: pazienti che hanno accettato di utilizzare un contraccettivo approvato dal punto di vista medico durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio; Per specifiche misure contraccettive e definizioni di donne in età fertile, vedere l'Appendice 1 Misure contraccettive, definizioni di donne in età fertile e requisiti contraccettivi.

Criteri di esclusione:

1. - Partecipazione a studi clinici di altri farmaci entro 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione dello studio;
2. Precedente trattamento con farmaci coniugati con anticorpi mirati a HER2; Erano ammissibili i pazienti che avevano precedentemente ricevuto trastuzumab, pertuzumab, pirrolitinib e altre terapie anti-HER2; Potrebbero essere inclusi pazienti che avevano precedentemente ricevuto PD-1 mab; I pazienti che sono stati precedentemente trattati con farmaci a base di tassoidi devono essere eluiti per più di 2 settimane.
3. Allergia pregressa nota agli anticorpi monoclonali o a uno qualsiasi dei componenti del farmaco in esame;
4. Storia passata di altri tumori maligni attivi negli ultimi 5 anni. Remissione completa del carcinoma a cellule basali della pelle, della vescica superficiale, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del carcinoma della prostata in situ o del carcinoma della cervice in situ per almeno 2 anni dalla data della prima somministrazione del farmaco in studio e non è richiesto o previsto alcun trattamento aggiuntivo durante il periodo di studio;
5. Soggetti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC). Soggetti con una storia attuale o evidenza di metastasi meningee. I soggetti sono idonei a partecipare se le metastasi del SNC sono adeguatamente trattate (chirurgia o radiazioni) e la loro funzione neurologica ritorna al basale (diversi dai segni o sintomi residui associati al trattamento del SNC) per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento;
6. Malattie cardiache clinicamente significative o scarsamente controllate, come una storia di angina instabile; Pazienti a cui è stata recentemente diagnosticata angina pectoris entro 3 mesi prima dello screening o che hanno avuto un infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening; Aritmie (incluso QTcF: ≥450 ms per gli uomini e ≥470 ms per le donne) che richiedono l'uso a lungo termine di farmaci antiaritmici e classificazione della New York Heart Association ≥II insufficienza cardiaca;
7. - Pazienti con grave essudazione accompagnata da sintomi clinici (come versamento pleurico massiccio, ascite o versamento pericardico) e che richiedono ripetute punture e drenaggi terapeutici (consentendo l'uso di cateteri) prima della prima somministrazione del farmaco nello studio;
8. Una storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana o altra malattia da immunodeficienza acquisita o congenita, o una storia di trapianto di organi;
9. Infezione grave, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per infezione, batteriemia o gravi complicazioni di polmonite, entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; Somministrazione orale o endovenosa di antibiotici terapeutici entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio (consentendo agli antibiotici profilattici, come quelli per prevenire le infezioni del tratto urinario o le esacerbazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva, di qualificarsi per lo studio);
10. È presente una malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune e può ripresentarsi (incluse ma non limitate a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, infiammazione della ghiandola pituitaria, vasculite, nefrite, funzione tiroidea, diminuzione della funzione tiroidea [solo a causa dell'ormone la terapia sostitutiva può controllare i soggetti possono essere incorporati in]); Possono essere inclusi soggetti con malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistematico, come vitiligine e psoriasi, diabete di tipo I controllato trattato con insulina o asma che si è completamente risolto nell'infanzia e non richiede alcun intervento da adulti; Sono stati esclusi i pazienti con asma che richiedevano un intervento medico con broncodilatatori;
11. Soggetti che richiedono un trattamento sistematico con corticosteroidi (> 10 mg/die equivalenti di prednisone) o altri immunosoppressori entro 14 giorni prima dell'uso iniziale del farmaco in studio;
12. vaccini vivi (es. vaccino contro il virus dell'influenza, vaccino contro il papillomavirus umano) deve essere somministrato entro 4 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio e tutti i vaccini, ad eccezione dei vaccini inattivi, non devono essere utilizzati durante il trattamento;
13. Donne in gravidanza o in allattamento;
14. Escludere, a giudizio dello sperimentatore, altre malattie o prove di laboratorio che possano costituire una seria minaccia per la sicurezza del paziente o che non siano nell'interesse della partecipazione del paziente (compresi ma non limitati a: sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare grave [TBC non trattata, non trattata o entro 3 mesi prima del parto per la prima volta nella ricerca e nel trattamento dell'embolia polmonare, polmonite attiva] eccetto polmonite ostruttiva, scarso controllo dell'epilessia, malattia mentale o nei prossimi piani per il trapianto di organi, ha ereditato o acquisito tendenza al sanguinamento) ;
15. Escludere, a discrezione dello sperimentatore, altre condizioni che potrebbero confondere i risultati dello studio o influenzare la capacità dei soggetti di seguire le procedure dello studio, come alcolismo, abuso di droghe, disturbi mentali, detenzione penale, ecc.;
16. Soggetti considerati inadatti allo studio dallo sperimentatore per altri motivi.