RC-48 kombinert med GLS-010 hos HER2-overuttrykte pasienter med tidligere behandlet uoperabel galleveiskreft (RIGHT)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter deltok frivillig i studien og signerte informert samtykke;
2. Alder 18-75, uavhengig av kjønn;
3. Ikke-opererbare lokale avanserte eller metastatiske biliære maligniteter bekreftet av histopatologi eller cytologi, inkludert intrahepatisk kolangiokarsinom, ekstrahepatisk kolangiokarsinom og galleblærekarsinom, unntatt ampulær karsinom;
4. Før påmelding, gi testrapporter som bekrefter HER2-overekspresjon (definert som en immunhistokjemisk IHC-score på 2+ eller 3+), og gi tilstrekkelige seksjoner av tumorvevsprøver (arkiverte eller ferske biopsiprøver) for å evaluere og bekrefte HER2-ekspresjon, samt andre biomarkørtester; Med tanke på tilgjengeligheten av kliniske prøver, er prøver ikke obligatoriske;
5. Personer som progredierte etter tidligere førstelinjebehandling eller over systemisk terapi, eller som utviklet seg under eller innen 6 måneder etter fullført adjuvant terapi, kan velges;
6. AE fra tidligere medisiner/medisinsk intervensjon er nødvendig for å ha blitt gjenopprettet til baseline eller ≤ grad 1 (NCI-CTCAE V5.0), bortsett fra AE som hårtap eller tretthet som ikke påvirker etterfølgende behandling;
7. Forsøkspersonen vil ha minst én målbar lesjon i henhold til RECIST V1.1. De målbare mållesjonene i CT eller MR ble definert som: i henhold til RECIST V1.1-standarden, den målbare lengdediameteren til lesjonene ≥10 mm eller den korte diameteren til forstørrede lymfeknuter ≥15 mm; Lesjonene som tidligere har fått lokal behandling kan brukes som mål dersom deres progresjon bekreftes i henhold til RECIST V1.1 kriterier;
8. ECOG-score: 0-2;
9. Estimert overlevelse ≥12 uker;

10. Funksjonen til hovedorganene er god, det vil si at de relevante eksamensindeksene innen 7 dager før studieadministrasjon oppfyller følgende krav:

    A) Rutinemessig blodprøve:

    Jeg. Hemoglobin ≥90 g/L (ingen blodoverføring innen 14 dager); ii. Nøytrofiltall > 1,5×109/L; iii. Blodplateantall ≥80×109/L;

    B) Biokjemisk undersøkelse:

    Jeg. Total bilirubin ≤2,5×ULN (øvre grense for normalverdi); ii. Serumalaninaminotransferase (ALT) eller AST ≤2,5×ULN; ALAT eller ASAT hvis intrahepatisk invasjon er tilstede (som iCCA eller levermetastaser) 5 x ULN eller mindre; iii. Endogen kreatininclearance ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-formel); C) Cardiac Doppler ultralydvurdering: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)≥50 %; D) Ingen åpenbar abnormitet i myokardens enzymprofil;

11. Hvis forsøkspersonen har aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon: HBV-DEoksyribonukleinsyre (DNA) må være < 1000 IE/ml og villig til å motta antiviral terapi gjennom hele studieperioden;
12. For kvinnelige forsøkspersoner: kirurgisk sterilisert, postmenopausal, eller har samtykket til å bruke et medisinsk godkjent prevensjonsmiddel under studiebehandlingen og i 6 måneder etter studiebehandlingsperioden; Serum- eller uringraviditetstester må være negative i løpet av 7 dager før studieregistrering og må være ikke-ammende. Mannlige forsøkspersoner: pasienter som gikk med på å bruke et medisinsk godkjent prevensjonsmiddel under studiebehandling og i 6 måneder etter avsluttet studiebehandling; For spesifikke prevensjonstiltak og definisjoner av kvinner i fertil alder, se vedlegg 1 prevensjonstiltak, definisjoner av kvinner i fertil alder og prevensjonskrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltok i kliniske utprøvinger av andre legemidler innen 4 uker før studiestart;
2. Tidligere behandling med antistoffkonjugerte legemidler rettet mot HER2; Pasienter som tidligere hadde fått trastuzumab, pertuzumab, pyrrolitinib og annen anti-HER2-behandling var kvalifisert; Pasienter som tidligere hadde fått PD-1 mab kunne inkluderes; Pasienter som tidligere har blitt behandlet med taxoidbaserte legemidler må elueres i mer enn 2 uker.
3. Kjent tidligere allergi mot monoklonale antistoffer eller noen av testmedikamentets komponenter;
4. Tidligere historie med andre aktive maligniteter i løpet av de siste 5 årene. Fullstendig remisjon av basalcellekarsinom i huden, overfladisk blære, plateepitelkarsinom i huden, karsinom i prostata in situ eller karsinom i livmorhalsen in situ i minst 2 år fra datoen for første administrasjon av studiemedikamentet og ingen tilleggsbehandling er nødvendig eller forventet i løpet av studieperioden;
5. Personer med aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser. Personer med en nåværende historie eller bevis på meningeal metastase. Forsøkspersoner er kvalifisert til å delta hvis CNS-metastaser behandles adekvat (kirurgi eller stråling) og deres nevrologiske funksjon går tilbake til baseline (annet enn gjenværende tegn eller symptomer assosiert med CNS-behandling) i minst 2 uker før innmelding;
6. Klinisk signifikant eller dårlig kontrollert hjertesykdom, slik som en historie med ustabil angina; Pasienter som nylig ble diagnostisert med angina pectoris innen 3 måneder før screening eller hadde hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening; Arytmier (inkludert QTcF: ≥450 ms for menn og ≥470 ms for kvinner) som krever langvarig bruk av antiarytmika og New York Heart Association klassifisering ≥II hjertesvikt;
7. Pasienter med alvorlig ekssudasjon ledsaget av kliniske symptomer (som massiv pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon) og som krever gjentatt terapeutisk punktering og drenering (som tillater bruk av katetre) før første legemiddeladministrering i studien;
8. En historie med human immunsviktvirusinfeksjon eller annen ervervet eller medfødt immunsviktsykdom, eller en historie med organtransplantasjon;
9. Alvorlig infeksjon, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for infeksjon, bakteriemi eller alvorlige lungebetennelseskomplikasjoner, innen 2 uker før start av studiebehandling; Oral eller intravenøs administrering av terapeutiske antibiotika innen 1 uke før oppstart av studiebehandling (som lar profylaktiske antibiotika, slik som de som forhindrer urinveisinfeksjoner eller forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom, kvalifisere for studier);
10. Det er aktiv autoimmun sykdom eller en historie med autoimmun sykdom og kan gjenta seg (inkludert, men ikke begrenset til: autoimmun hepatitt, interstitiell lungebetennelse, uveitt, enteritt, betennelse i hypofysen, vaskulitt, nefritt, skjoldbruskkjertelfunksjon, nedsatt funksjon av skjoldbruskkjertelen [bare ved hormonfunksjon) erstatningsterapi kan kontrollere emner kan inkorporeres i]); Personer med hudsykdommer som ikke krever systematisk behandling, som vitiligo og psoriasis, kontrollert type I diabetes behandlet med insulin, eller astma som har blitt fullstendig løst i barndommen og ikke krever noen intervensjon som voksne kan inkluderes; Astmapasienter som trengte medisinsk intervensjon med bronkodilatatorer ble ekskludert;
11. Personer som krever systematisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag ekvivalent med prednison) eller andre immunsuppressiva innen 14 dager før førstegangsbruk av studiemedikamentet;
12. Levende vaksiner (f.eks. influensavirusvaksine, humant papillomavirusvaksine) bør administreres innen 4 uker før behandling med studiemedisinen, og alle vaksiner unntatt inaktive vaksiner bør ikke brukes under behandlingen;
13. Gravide eller ammende kvinner;
14. Utelukk, etter etterforskerens vurdering, annen sykdom eller laboratoriebevis som kan utgjøre en alvorlig trussel mot pasientsikkerheten eller som ikke er i beste interesse for pasientdeltakelse (inkludert men ikke begrenset til: Superior vena cava syndrom, alvorlig lungesykdom [ubehandlet tuberkulose, ubehandlet eller innen 3 måneder før fødsel for første gang i forskning og behandling av lungeemboli, aktiv lungebetennelse] unntatt obstruktiv lungebetennelse, dårlig kontroll av epilepsi, psykisk sykdom eller i nær fremtid planer for organtransplantasjon, har arvet eller ervervet blødningstendens) ;
15. Utelukke, etter etterforskerens skjønn, andre forhold som kan forvirre studieresultatene eller påvirke forsøkspersonens evne til å følge studieprosedyrene, slik som alkoholisme, narkotikamisbruk, psykiske lidelser, forvaring av kriminelle, etc.;
16. Forsøkspersoner ansett som uegnet for studien av etterforskeren av andre grunner.