RC-48 combinado con GLS-010 en pacientes con sobreexpresión de HER2 con cáncer de vías biliares irresecable tratado previamente (RIGHT)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes participaron voluntariamente en el estudio y firmaron el consentimiento informado;
2. 18 a 75 años de edad, independientemente del género;
3. Neoplasias malignas biliares metastásicas o avanzadas locales irresecables confirmadas por histopatología o citología, incluido el colangiocarcinoma intrahepático, el colangiocarcinoma extrahepático y el carcinoma de vesícula biliar, excluyendo el carcinoma ampular;
4. Antes de la inscripción, proporcione informes de pruebas que confirmen la sobreexpresión de HER2 (definida como una puntuación IHC inmunohistoquímica de 2+ o 3+) y proporcione suficientes secciones de muestras de tejido tumoral (muestras de biopsia frescas o archivadas) para evaluar y confirmar la expresión de HER2, así como otras pruebas de biomarcadores; Teniendo en cuenta la disponibilidad de muestras clínicas, las muestras no son obligatorias;
5. Se pueden seleccionar sujetos que progresaron después de una terapia sistémica previa de primera línea o superior, o que progresaron durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante;
6. Se requiere que el EA de la medicación/intervención médica previa haya sido restaurado al valor inicial o ≤ grado 1 (NCI-CTCAE V5.0), excepto por EA como pérdida de cabello o fatiga que no afecta el tratamiento posterior;
7. El sujeto tendrá al menos una lesión medible según RECIST V1.1. Las lesiones diana medibles en TC o RM se definieron como: según el estándar RECIST V1.1, el diámetro de longitud medible de las lesiones ≥10 mm o el diámetro corto de los ganglios linfáticos agrandados ≥15 mm; Las lesiones que hayan recibido previamente tratamiento local pueden utilizarse como dianas si se confirma su progresión según los criterios RECIST V1.1;
8. Puntuación ECOG: 0-2;
9. Supervivencia estimada ≥12 semanas;

10. La función de los órganos principales es buena, es decir, los índices de examen relevantes dentro de los 7 días anteriores a la administración del estudio cumplen con los siguientes requisitos:

    A) Análisis de sangre de rutina:

    i. Hemoglobina ≥90 g/L (sin transfusión de sangre en 14 días); ii. Recuento de neutrófilos > 1,5×109/L; iii. Recuento de plaquetas ≥80×109/L;

    B) Examen bioquímico:

    i. Bilirrubina total ≤2,5×ULN (límite superior del valor normal); ii. alanina aminotransferasa sérica (ALT) o AST ≤2,5 × ULN; ALT o AST si hay invasión intrahepática (como iCCA o metástasis hepática) 5 x LSN o menos; iii. Depuración de creatinina endógena ≥60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault); C) Valoración por ecografía doppler cardiaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%; D) Sin anormalidad obvia del perfil de enzimas miocárdicas;

11. Si el sujeto tiene una infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB): el ácido DEoxirribonucleico (ADN) del VHB debe ser < 1000 UI/ml y estar dispuesto a recibir terapia antiviral durante todo el período de estudio;
12. Para mujeres: esterilizadas quirúrgicamente, posmenopáusicas o que hayan dado su consentimiento para usar un anticonceptivo aprobado médicamente durante el tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores al período de tratamiento del estudio; Las pruebas de embarazo en suero u orina deben ser negativas durante los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio y no deben ser de lactancia. Sujetos masculinos: pacientes que aceptaron usar un anticonceptivo aprobado médicamente durante el tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento del estudio; Para medidas anticonceptivas específicas y definiciones de mujeres en edad fértil, consulte el Apéndice 1 Medidas anticonceptivas, definiciones de mujeres en edad fértil y requisitos anticonceptivos.

Criterio de exclusión:

1. Participó en ensayos clínicos de otros medicamentos dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la administración del estudio;
2. Tratamiento previo con fármacos conjugados con anticuerpos dirigidos a HER2; Los pacientes que habían recibido previamente trastuzumab, pertuzumab, pirrolitinib y otra terapia anti-HER2 fueron elegibles; Podrían incluirse pacientes que habían recibido previamente PD-1 mab; Los pacientes que hayan sido tratados previamente con fármacos basados ​​en taxoides deben ser eluidos durante más de 2 semanas.
3. Alergia previa conocida a los anticuerpos monoclonales o a cualquiera de los componentes del fármaco de prueba;
4. Antecedentes de otras neoplasias malignas activas en los últimos 5 años. Remisión completa del carcinoma de células basales de piel, vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma de próstata in situ o carcinoma de cuello uterino in situ durante al menos 2 años a partir de la fecha de la primera administración del fármaco del estudio y no se requiere ni se espera ningún tratamiento adicional durante el período de estudio;
5. Sujetos con metástasis activas del sistema nervioso central (SNC). Sujetos con antecedentes actuales o evidencia de metástasis meníngea. Los sujetos son elegibles para participar si las metástasis del SNC se tratan adecuadamente (cirugía o radiación) y su función neurológica vuelve a la línea de base (aparte de los signos o síntomas residuales asociados con el tratamiento del SNC) durante al menos 2 semanas antes de la inscripción;
6. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o mal controlada, como antecedentes de angina inestable; Pacientes a los que se les diagnosticó angina de pecho en los 3 meses anteriores a la selección o que sufrieron un infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección; Arritmias (incluido QTcF: ≥450 ms para hombres y ≥470 ms para mujeres) que requieren el uso a largo plazo de medicamentos antiarrítmicos e insuficiencia cardíaca ≥II de la clasificación de la New York Heart Association;
7. Pacientes con exudación severa acompañada de síntomas clínicos (como derrame pleural masivo, ascitis o derrame pericárdico) y que requieran punciones y drenajes terapéuticos repetidos (permitiendo el uso de catéteres) antes de la primera administración del fármaco en el estudio;
8. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana u otra enfermedad de inmunodeficiencia adquirida o congénita, o antecedentes de trasplante de órganos;
9. Infección grave, que incluye, entre otros, hospitalización por infección, bacteriemia o complicaciones de neumonía grave, en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; Administración oral o intravenosa de antibióticos terapéuticos dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento del estudio (lo que permite que los antibióticos profilácticos, como los que previenen las infecciones del tracto urinario o las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, califiquen para el estudio);
10. Hay una enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune y puede reaparecer (incluyendo pero no limitado a: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, inflamación de la glándula pituitaria, vasculitis, nefritis, función tiroidea, disminución de la función tiroidea [solo por hormona la terapia de reemplazo se puede incorporar a los sujetos de control]); Se pueden incluir sujetos con enfermedades de la piel que no requieran un tratamiento sistemático, como vitíligo y psoriasis, diabetes tipo I controlada tratada con insulina o asma que se haya resuelto por completo en la infancia y no requiera ninguna intervención en la edad adulta; Se excluyeron los pacientes asmáticos que requirieron intervención médica con broncodilatadores;
11. Sujetos que requieren tratamiento sistemático con corticosteroides (>10 mg/día equivalente a prednisona) u otros inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al uso inicial del fármaco del estudio;
12. Vacunas vivas (por ej. vacuna contra el virus de la influenza, vacuna contra el virus del papiloma humano) debe administrarse dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio, y todas las vacunas, excepto las vacunas inactivas, no deben usarse durante el tratamiento;
13. Mujeres embarazadas o lactantes;
14. Excluir, a juicio del investigador, otra enfermedad o evidencia de laboratorio que pueda representar una amenaza grave para la seguridad del paciente o que no sea lo mejor para la participación del paciente (incluidos, entre otros: síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar grave [tuberculosis no tratada, no tratada o dentro de los 3 meses antes del parto por primera vez en investigación y tratamiento de embolia pulmonar, neumonía activa] excepto neumonía obstructiva, control deficiente de la epilepsia, enfermedad mental o en un futuro cercano planes para trasplante de órganos, tendencia hemorrágica heredada o adquirida) ;
15. Excluir, a discreción del investigador, otras condiciones que puedan confundir los resultados del estudio o afectar la capacidad de los sujetos para seguir los procedimientos del estudio, como alcoholismo, abuso de drogas, trastornos mentales, detención criminal, etc.;
16. Sujetos considerados inadecuados para el estudio por el investigador por otras razones.