RC-48 gecombineerd met GLS-010 bij patiënten met HER2-overexpressie met eerder behandelde inoperabele galwegkanker (RIGHT)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten namen vrijwillig deel aan het onderzoek en ondertekenden geïnformeerde toestemming;
2. Leeftijd 18-75, ongeacht geslacht;
3. Inoperabele lokale gevorderde of gemetastaseerde maligniteiten van de gal, bevestigd door histopathologie of cytologie, waaronder intrahepatisch cholangiocarcinoom, extrahepatisch cholangiocarcinoom en galblaascarcinoom, met uitzondering van ampullair carcinoom;
4. Lever voorafgaand aan inschrijving testrapporten die HER2-overexpressie bevestigen (gedefinieerd als een immunohistochemische IHC-score van 2+ of 3+), en verstrek voldoende secties van tumorweefselmonsters (gearchiveerde of verse biopsiemonsters) om HER2-expressie te evalueren en te bevestigen, evenals andere biomarkertesten; Gezien de beschikbaarheid van klinische specimens, zijn specimens niet verplicht;
5. Proefpersonen die progressie vertoonden na eerdere eerstelijnstherapie of daarna systemische therapie, of die progressie vertoonden tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante therapie, kunnen worden geselecteerd;
6. AE van eerdere medicatie/medische interventie moet zijn hersteld tot baseline of ≤ graad 1 (NCI-CTCAE V5.0), behalve voor AE zoals haaruitval of vermoeidheid die geen invloed heeft op de daaropvolgende behandeling;
7. De proefpersoon heeft ten minste één meetbare laesie volgens RECIST V1.1. De meetbare doellaesies in CT of MRI werden gedefinieerd als: volgens de RECIST V1.1-standaard, de meetbare lengtediameter van laesies ≥10 mm of de korte diameter van vergrote lymfeklieren ≥15 mm; De laesies die eerder een lokale behandeling hebben ondergaan, kunnen als doelwit worden gebruikt als hun progressie wordt bevestigd volgens de RECIST V1.1-criteria;
8. ECOG-score: 0-2;
9. Geschatte overleving ≥12 weken;

10. De functie van de hoofdorganen is goed, dat wil zeggen dat de relevante onderzoeksindexen binnen 7 dagen voor studieafname voldoen aan de volgende eisen:

    A) Routinematig bloedonderzoek:

    i. Hemoglobine ≥90 g/L (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen); ii. Aantal neutrofielen > 1,5×109/L; iii. Aantal bloedplaatjes ≥80×109/L;

    B) Biochemisch onderzoek:

    i. Totaal bilirubine ≤2,5×ULN (bovengrens van de normale waarde); ii. Serum alanine aminotransferase (ALAT) of ASAT ≤2,5×ULN; ALAT of ASAT als intrahepatische invasie aanwezig is (zoals iCCA of levermetastase)5 x ULN of minder; iii. Endogene creatinineklaring ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-formule); C) Cardiale Doppler-echografiebeoordeling: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50%; D) Geen duidelijke afwijking van het myocardiale enzymprofiel;

11. Als de proefpersoon een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) heeft: HBV-DEoxyribonucleïnezuur (DNA) moet < 1000 IE/ml zijn en bereid zijn om tijdens de onderzoeksperiode antivirale therapie te ontvangen;
12. Voor vrouwelijke proefpersonen: chirurgisch gesteriliseerd, postmenopauzaal, of hebben ingestemd met het gebruik van een medisch goedgekeurd anticonceptiemiddel tijdens de studiebehandeling en gedurende 6 maanden na de studiebehandelingsperiode; Zwangerschapstesten in serum of urine moeten negatief zijn gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek en mogen geen borstvoeding geven. Mannelijke proefpersonen: patiënten die ermee instemden een medisch goedgekeurd anticonceptiemiddel te gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende 6 maanden na het einde van de studiebehandeling; Voor specifieke anticonceptiemaatregelen en definities van vrouwen in de vruchtbare leeftijd, zie bijlage 1 Anticonceptiemaatregelen, definities van vrouwen in de vruchtbare leeftijd en vereisten voor anticonceptie.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelgenomen aan klinische onderzoeken met andere geneesmiddelen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studietoediening;
2. Voorafgaande behandeling met antilichaam-geconjugeerde geneesmiddelen gericht op HER2; Patiënten die eerder trastuzumab, pertuzumab, pyrrolitinib en andere anti-HER2-therapie hadden gekregen, kwamen in aanmerking; Patiënten die eerder PD-1 mab hadden gekregen, konden worden opgenomen; Patiënten die eerder zijn behandeld met op taxoïden gebaseerde geneesmiddelen, moeten gedurende meer dan 2 weken worden geëlueerd.
3. Bekende eerdere allergie voor monoklonale antilichamen of voor een van de componenten van het testgeneesmiddel;
4. Voorgeschiedenis van andere actieve maligniteiten in de afgelopen 5 jaar. Volledige remissie van basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaas, plaveiselcelcarcinoom van de huid, prostaatcarcinoom in situ of carcinoom van de cervix in situ gedurende ten minste 2 jaar vanaf de datum van eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en er is geen aanvullende behandeling vereist of verwacht tijdens de onderzoeksperiode;
5. Proefpersonen met actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Proefpersonen met een recente geschiedenis of bewijs van meningeale metastase. Proefpersonen komen in aanmerking voor deelname als CZS-metastasen adequaat worden behandeld (chirurgie of bestraling) en hun neurologische functie terugkeert naar de basislijn (anders dan resterende tekenen of symptomen geassocieerd met CZS-behandeling) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving;
6. Klinisch significante of slecht gecontroleerde hartziekte, zoals een voorgeschiedenis van onstabiele angina pectoris; Patiënten bij wie binnen 3 maanden voor de screening opnieuw de diagnose angina pectoris is gesteld of die binnen 6 maanden voor de screening een hartinfarct hebben gehad; Aritmieën (inclusief QTcF: ≥450 ms voor mannen en ≥470 ms voor vrouwen) die langdurig gebruik van anti-aritmica vereisen en New York Heart Association classificatie ≥II hartinsufficiëntie;
7. Patiënten met ernstige exsudatie vergezeld van klinische symptomen (zoals massale pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie) en die herhaalde therapeutische punctie en drainage nodig hebben (waardoor het gebruik van katheters mogelijk is) vóór de eerste geneesmiddeltoediening in het onderzoek;
8. Een voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus of een andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekte, of een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie;
9. Ernstige infectie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor infectie, bacteriëmie of ernstige longontstekingcomplicaties, binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; Orale of intraveneuze toediening van therapeutische antibiotica binnen 1 week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (waardoor profylactische antibiotica, zoals die ter voorkoming van urineweginfecties of exacerbaties van chronische obstructieve longziekte, in aanmerking komen voor studie);
10. Er is een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte en kan terugkeren (inclusief maar niet beperkt tot: auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, ontsteking van de hypofyse, vasculitis, nefritis, schildklierfunctie, verminderde schildklierfunctie vervangende therapie kan controlepersonen worden opgenomen in]); Onderwerpen met huidziekten die geen systematische behandeling vereisen, zoals vitiligo en psoriasis, gecontroleerde diabetes type I die wordt behandeld met insuline, of astma die in de kindertijd volledig is verdwenen en geen interventie vereist, aangezien volwassenen kunnen worden opgenomen; Astmapatiënten die medische interventie met luchtwegverwijders nodig hadden, werden uitgesloten;
11. Proefpersonen die een systematische behandeling met corticosteroïden (>10 mg/dag equivalent van prednison) of andere immunosuppressiva nodig hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel;
12. Levende vaccins (bijv. influenzavirusvaccin, humaan papillomavirusvaccin) moeten binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel worden toegediend en alle vaccins behalve inactieve vaccins mogen niet tijdens de behandeling worden gebruikt;
13. Zwangere of zogende vrouwen;
14. Sluit, naar het oordeel van de onderzoeker, andere ziekten of laboratoriumbewijzen uit die een ernstige bedreiging kunnen vormen voor de veiligheid van de patiënt of die niet in het belang zijn van patiëntenparticipatie (inclusief maar niet beperkt tot: Superior vena cava-syndroom, ernstige longziekte [onbehandelde tuberculose, onbehandeld of binnen 3 maanden voor de eerste bevalling bij onderzoek en behandeling van longembolie, actieve pneumonie] behalve obstructieve pneumonie, slechte beheersing van epilepsie, geestesziekte of plannen voor orgaantransplantatie in de nabije toekomst, heeft erfelijke of verworven bloedingsneiging) ;
15. Sluit, naar goeddunken van de onderzoeker, andere omstandigheden uit die de onderzoeksresultaten zouden kunnen verwarren of die van invloed kunnen zijn op het vermogen van de proefpersonen om de onderzoeksprocedures te volgen, zoals alcoholisme, drugsmisbruik, psychische stoornissen, strafrechtelijke detentie, enz.;
16. Proefpersonen die om andere redenen door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor het onderzoek.