Bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika, farmakodynamika, vliv potravy a DDI vzestupných dávek MEK inhibitoru zapnometinibu

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v části 10.1.3, což zahrnuje dodržování požadavků, zákazů a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
2. Subjekt byl informován ústně i písemně o cílech klinického hodnocení, metodách, očekávaných přínosech a potenciálních rizicích a nepohodlí, kterým může být vystaven, a dal písemný souhlas s účastí ve studii před zahájení zkušebního provozu a jakýkoli postup související se zkoušením.
3. Účastník studie musí mít v době podpisu ICF alespoň 18 let a ne starší 55 let.
4. Nekuřáci nebo bývalí kuřáci, kteří přestali kouřit alespoň 5 let před zahájením klinické studie.
5. V dobrém fyzickém a duševním zdraví, jak je stanoveno na základě anamnézy a celkového fyzického vyšetření provedeného při screeningu.
6. Hematologické a chemické parametry, tepová frekvence a/nebo krevní tlak a EKG v referenčním rozmezí pro populační studie nebo nevykazující žádné klinicky relevantní odchylky, jak posoudil zkoušející (Upozorňujeme, že některé definované klinické laboratorní parametry nesmí překročit horní limit referenčního rozsahu – viz vylučovací kritérium č. 3).
7. Negativní test moči na vybrané zneužívané drogy při screeningu a při kontrole na klinickém pracovišti. Poznámka: Subjekty by neměly konzumovat mák během 72 hodin před screeningem a před každým screeningem drog v moči, protože to může zkreslit výsledky testu na přítomnost opiátů v moči.
8. Dechová zkouška na alkohol negativní při screeningu a při kontrole na klinickém pracovišti.
9. Negativní panel hepatitidy (včetně povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg] a protilátek proti viru hepatitidy C [HCV]) a negativní screening protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIV) a negativní test SARS-CoV-2 PCR.
10. Tělesná hmotnost nejméně 70 kg pro muže a 60 kg pro ženy a mají index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,0 kg/m2 a < 29,9 kg/m2.
11. Muž nebo žena. Těhotenství a antikoncepce
12. Ženské subjekty musí mít nedětský potenciál, jak je uvedeno dále.

Účastnice studie se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a platí jedna z následujících podmínek:

1. Nejméně 1 rok po menopauze (amenorea > 12 měsíců při absenci alternativní lékařské příčiny a folikuly stimulujícího hormonu > 30 mIU/ml u žen neužívajících hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii) před screeningem;
2. Chirurgicky sterilní (bilaterální ooforektomie, hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální tubární ligace).

Aby byli partneři chráněni před možnou expozicí studované medikaci ve spermatu, musí muži během studie používat kondom, i když měli vasektomii nebo jejich partnerka není v plodném věku, a nesmějí plánovat zplodit dítě nebo darovat spermií, během studie a po dobu 4 měsíců po jejich poslední dávce studovaného léku. Poznámka: Mezi lékařsky přijatelné metody antikoncepce, které může partner používat, patří kombinovaná perorální antikoncepce, antikoncepční vaginální kroužek, antikoncepční injekce, nitroděložní tělísko a implantát etonogestrel.

Kritéria vyloučení:

1. Klinicky relevantní abnormální anamnéza, fyzikální nálezy, EKG nebo laboratorní hodnoty při screeningovém hodnocení před studií, které by mohly narušovat cíle studie nebo bezpečnost subjektu. Poznámka: Krevní tlak a srdeční frekvence při screeningovém vyšetření mimo rozsahy 90-139 mmHg systolický, 50-89 mmHg diastolický; tepová frekvence 50-90 tepů/min se považuje za vylučovací kritéria.
2. QTc interval EKG nad horní hranicí referenčního rozsahu při screeningu. Jako základ bude brán následující obecně uznávaný referenční rozsah: Muži: QTc ≤ 440 ms; Ženy: QTc ≤ 460 ms.
3. Aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [AP], glutamátdehydrogenáza [GLDH], gama glutamyltranspeptidáza [γ-GT]) nad horní hranicí referenčního rozmezí.
4. Přítomnost akutního nebo chronického onemocnění nebo anamnéza chronického onemocnění postačující k tomu, aby byla účast subjektu ve studii zrušena nebo byla zbytečně riskantní.
5. Stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit pohodu subjektu nebo průběh studie nebo zabránit subjektu splnit nebo provést jakékoli požadavky studie.
6. Zhoršená endokrinní funkce, funkce štítné žlázy, jater, dýchacích cest nebo ledvin, diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční, rakovina nebo jakékoli psychotické duševní onemocnění v anamnéze.
7. Infekce dýchacích cest do 4 týdnů před screeningovou návštěvou.
8. Historie chirurgického nebo lékařského zákroku nebo plánovaného chirurgického nebo lékařského zákroku, které by mohly narušit cíle studie nebo bezpečnost subjektu.
9. Přítomnost nebo historie závažné nežádoucí reakce na jakýkoli lék nebo citlivost na složky studovaného léku.
10. Ztráta více než 400 ml krve, např. jako dárce krve nebo darování krevních produktů, během 3 měsíců před studií.
11. Pozitivní fekální krevní test při screeningu.
12. Aktivní nebo latentní parazitární infekce, návštěva země s vysokou prevalencí parazitárních infekcí během 3 měsíců před podáním studijního léku.
13. Použití jakéhokoli léku na předpis nebo volně prodejného léku, s výjimkou acetaminofenu (paracetamol), během 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku, jak je definováno v části 10.5.
14. Léčba jakýmikoli známými činidly indukujícími nebo inhibujícími enzymy (např. třezalkou tečkovanou (Johanniskraut), barbituráty, fenothiaziny, cimetidinem, ketokonazolem atd.) během 30 dnů před prvním podáním IMP nebo během studie.
15. Přítomnost nebo anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu nebo příjem více než 21 jednotek (14 jednotek u žen) alkoholu týdně.
16. Příjem živé vakcíny do 3 měsíců nebo mRNA nebo vektorové vakcíny proti COVID-19 do 4 týdnů před podáním dávky nebo plánované očkování během studie.
17. V současné době se účastní jiných klinických studií nebo předchozí léčby hodnoceným léčivým přípravkem během 5 poločasů nebo 30 dnů (podle toho, co je delší) před randomizací.
18. Známá alergie nebo přecitlivělost na IMP (včetně pomocných látek) nebo anamnéza závažné nežádoucí reakce na jakýkoli lék nebo citlivost na složky studovaného léku.
19. Účastnice studie je těhotná nebo kojí.
20. Subjekt byl svěřen instituci na základě příkazu vydaného soudními nebo správními orgány.
21. Subjekt je zaměstnancem zadavatele nebo zaměstnancem jakékoli organizace třetí strany zapojené do klinického hodnocení nebo zaměstnancem místa klinického hodnocení nebo je závislý na zkoušejícím.