Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética, Farmacodinâmica, Efeito Alimentar e DDI de Doses Ascendentes do Inibidor de MEK Zapnometinibe

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado conforme descrito na Seção 10.1.3, que inclui o cumprimento das exigências, proibições e restrições listadas no termo de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.
2. O sujeito foi informado verbalmente e por escrito sobre os objetivos do ensaio clínico, os métodos, os benefícios antecipados e os riscos potenciais e o desconforto a que pode estar exposto, e deu consentimento por escrito para a participação no ensaio antes de início do teste e qualquer procedimento relacionado ao teste.
3. O participante do estudo deve ter pelo menos 18 anos de idade e não mais de 55 anos de idade no momento da assinatura do TCLE.
4. Não fumantes ou ex-fumantes que pararam de fumar por pelo menos 5 anos antes do início do estudo clínico.
5. Em boa saúde física e mental, conforme determinado com base no histórico médico e no exame físico geral realizado na triagem.
6. Parâmetros hematológicos e químicos, frequência de pulso e/ou pressão arterial e ECG dentro do intervalo de referência para os estudos populacionais, ou não apresentando desvios clinicamente relevantes, conforme julgado pelo investigador (observe que alguns parâmetros laboratoriais clínicos definidos não devem exceder o limite superior do intervalo de referência - consulte o Critério de Exclusão nº 3).
7. Teste de urina negativo para drogas de abuso selecionadas na triagem e no check-in no local clínico. Nota: Os indivíduos não devem consumir sementes de papoula dentro de 72 h antes da triagem e antes de cada triagem de drogas na urina porque isso pode falsificar os resultados do teste de drogas na urina para opiáceos.
8. Teste de bafômetro negativo para álcool na triagem e no check-in no local clínico.
9. Painel de hepatite negativo (incluindo antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] e anticorpos anti-vírus da hepatite C [HCV]) e telas de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) negativas e teste de PCR SARS-CoV-2 negativo.
10. Peso corporal mínimo de 70 kg para homens e 60 kg para mulheres e índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,0 kg/m2 e < 29,9 kg/m2.
11. Masculino ou feminino. Gravidez e Contracepção
12. Os indivíduos do sexo feminino devem ter potencial para não engravidar, como segue.

Uma participante do estudo do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e uma das seguintes condições se aplicar:

1. Pelo menos 1 ano pós-menopausa (amenorreia >12 meses na ausência de uma causa médica alternativa e hormônio folículo-estimulante >30 mIU/mL em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal) antes da triagem;
2. Cirurgicamente estéril (ooforectomia bilateral, histerectomia, salpingectomia bilateral ou laqueadura bilateral).

Para proteger os parceiros de uma possível exposição ao medicamento do estudo no sêmen, os indivíduos do sexo masculino devem usar preservativo durante o estudo, mesmo que tenham feito vasectomia ou que seu parceiro não tenha potencial para engravidar e não devem planejar ter filhos ou doar esperma, durante o estudo e por 4 meses após a dose final da medicação do estudo. Nota: métodos contraceptivos medicamente aceitáveis ​​que podem ser usados ​​pelo parceiro incluem anticoncepcional oral combinado, anel vaginal anticoncepcional, injeção anticoncepcional, dispositivo intrauterino e implante de etonogestrel.

Critério de exclusão:

1. História anormal clinicamente relevante, achados físicos, ECG ou valores laboratoriais na avaliação de triagem pré-estudo que possam interferir nos objetivos do estudo ou na segurança do sujeito. Nota: Pressão arterial e frequência cardíaca no exame de triagem fora das faixas 90-139 mmHg sistólica, 50-89 mmHg diastólica; frequência cardíaca de 50-90 bpm são considerados critérios de exclusão.
2. Intervalo QTc do ECG acima do limite superior da faixa de referência na triagem. A seguinte faixa de referência comumente aceita será tomada como base: Homens: QTc ≤ 440 ms; Mulheres: QTc ≤ 460 ms.
3. Aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT], fosfatase alcalina [AP], glutamato desidrogenase [GLDH], gama glutamil transpeptidase [γ-GT]) acima do limite superior do intervalo de referência.
4. Presença de doença aguda ou crônica ou histórico de doença crônica suficiente para invalidar a participação do sujeito no estudo ou torná-lo desnecessariamente perigoso.
5. Uma condição que, na opinião do Investigador, pode comprometer o bem-estar do sujeito ou o curso do estudo, ou impedir que o sujeito cumpra ou cumpra quaisquer requisitos do estudo.
6. Função endócrina, tireoidiana, hepática, respiratória ou renal prejudicada, diabetes mellitus, doença cardíaca coronária, câncer ou histórico de qualquer doença mental psicótica.
7. Infecção do trato respiratório dentro de 4 semanas antes da consulta de triagem.
8. Histórico de cirurgia ou intervenção médica, ou cirurgia planejada ou intervenção médica, que possa interferir nos objetivos do estudo ou na segurança do sujeito.
9. Presença ou história de reação adversa grave a qualquer medicamento ou sensibilidade a componentes da medicação em estudo.
10. Perda de mais de 400 mL de sangue, por exemplo, como doador de sangue ou doação de hemoderivados, durante os 3 meses anteriores ao estudo.
11. Teste de sangue fecal positivo na triagem.
12. Infecção parasitária ativa ou latente, visita a um país com alta prevalência de infecções parasitárias dentro de 3 meses antes de receber a medicação do estudo.
13. Uso de qualquer medicamento prescrito ou de venda livre, com exceção do acetaminofeno (paracetamol), dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo, conforme definido na Seção 10.5.
14. Tratamento com quaisquer agentes indutores ou inibidores de enzimas conhecidos (por exemplo, erva de São João (Johanniskraut), barbitúricos, fenotiazinas, cimetidina, cetoconazol, etc.) dentro de 30 dias antes da primeira administração de IMP ou durante o estudo.
15. Presença ou história de abuso de drogas ou álcool, ou ingestão de mais de 21 unidades (14 unidades para mulheres) de álcool semanalmente.
16. Recebimento de uma vacina viva dentro de 3 meses, ou mRNA ou vacina vetorial contra COVID-19 dentro de 4 semanas antes da dosagem, ou vacinação planejada durante o estudo.
17. Atualmente participando de outros ensaios clínicos ou tratamento anterior com um medicamento experimental dentro de 5 meias-vidas ou 30 dias (o que for mais longo) antes da randomização.
18. Alergia conhecida ou hipersensibilidade ao IMP (incluindo excipientes) ou história de reação adversa grave a qualquer medicamento ou sensibilidade a componentes da medicação em estudo.
19. A participante do estudo está grávida ou amamentando.
20. O sujeito foi internado em uma instituição em virtude de uma ordem emitida por autoridades judiciais ou administrativas.
21. O sujeito é um funcionário do patrocinador ou funcionário de qualquer organização terceirizada envolvida no estudo clínico, ou funcionário do local do estudo clínico ou dependente do investigador.