Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinámica, efecto alimentario y DDI de dosis ascendentes del inhibidor de MEK zapnometinib

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar consentimiento informado firmado como se describe en la Sección 10.1.3, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos, prohibiciones y restricciones enumeradas en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.
2. El sujeto ha sido informado tanto verbalmente como por escrito sobre los objetivos del ensayo clínico, los métodos, los beneficios anticipados y los riesgos potenciales y las molestias a las que puede estar expuesto, y ha dado su consentimiento por escrito para participar en el ensayo antes de inicio del juicio y cualquier procedimiento relacionado con el juicio.
3. El participante del estudio debe tener al menos 18 años de edad y no más de 55 años al momento de firmar el ICF.
4. No fumadores o ex fumadores que hayan dejado de fumar durante al menos 5 años antes del inicio del estudio clínico.
5. Gozar de buena salud física y mental según lo determinen los antecedentes médicos y el examen físico general realizado en la selección.
6. Parámetros hematológicos y químicos, frecuencia del pulso y/o presión arterial y ECG dentro del rango de referencia para los estudios de población, o que no muestren desviaciones clínicamente relevantes, a juicio del investigador (tenga en cuenta que algunos parámetros de laboratorio clínico definidos no deben exceder el límite superior del rango de referencia - ver Criterio de Exclusión #3).
7. Prueba de orina negativa para drogas seleccionadas de abuso en la selección y al registrarse en el sitio clínico. Nota: Los sujetos no deben consumir semillas de amapola dentro de las 72 h antes de la prueba de detección y antes de cada prueba de detección de drogas en orina porque esto puede falsificar los resultados de la prueba de detección de drogas en orina de opiáceos.
8. Prueba de alcohol en aliento negativa en la selección y al registrarse en el sitio clínico.
9. Panel de hepatitis negativo (incluidos el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] y los anticuerpos contra el virus de la hepatitis C [VHC]) y las pruebas de detección de anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativas y la prueba de PCR SARS-CoV-2 negativa.
10. Peso corporal de al menos 70 kg para hombres y 60 kg para mujeres y tener un índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,0 kg/m2 y < 29,9 kg/m2.
11. Masculino o femenino. Embarazo y anticoncepción
12. Los sujetos femeninos deben estar en edad fértil, de la siguiente manera.

Una participante del estudio femenina es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y se aplica una de las siguientes condiciones:

1. Al menos 1 año después de la menopausia (amenorrea >12 meses en ausencia de una causa médica alternativa y hormona estimulante del folículo >30 mIU/mL en mujeres que no usan anticonceptivos hormonales ni terapia de reemplazo hormonal) antes de la selección;
2. Quirúrgicamente estéril (ooforectomía bilateral, histerectomía, salpingectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral).

Para proteger a las parejas de una posible exposición a la medicación del estudio en el semen, los sujetos masculinos deben usar un condón durante el estudio, incluso si se han sometido a una vasectomía o si su pareja no está en edad fértil, y no deben planear engendrar un hijo o donar espermatozoides, durante el estudio y durante 4 meses después de la dosis final del medicamento del estudio. Nota: los métodos anticonceptivos médicamente aceptables que puede usar la pareja incluyen anticonceptivos orales combinados, anillo vaginal anticonceptivo, inyección anticonceptiva, dispositivo intrauterino e implante de etonogestrel.

Criterio de exclusión:

1. Historia clínicamente relevante, hallazgos físicos, ECG o valores de laboratorio en la evaluación de detección previa al estudio que podrían interferir con los objetivos del estudio o la seguridad del sujeto. Nota: Presión arterial y frecuencia cardíaca en el examen de detección fuera de los rangos 90-139 mmHg sistólica, 50-89 mmHg diastólica; frecuencia cardíaca 50-90 lpm se consideran criterios de exclusión.
2. Intervalo QTc del ECG por encima del límite superior del rango de referencia en la selección. Se tomará como base el siguiente rango de referencia comúnmente aceptado: Hombres: QTc ≤ 440 ms; Mujeres: QTc ≤ 460 ms.
3. Aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], fosfatasa alcalina [AP], glutamato deshidrogenasa [GLDH], gamma glutamil transpeptidasa [γ-GT]) por encima del límite superior del rango de referencia.
4. Presencia de enfermedad aguda o crónica o antecedentes de enfermedad crónica suficientes para invalidar la participación del sujeto en el estudio o hacerlo innecesariamente peligroso.
5. Una condición que, en opinión del investigador, podría comprometer el bienestar del sujeto o el curso del estudio, o impedir que el sujeto cumpla o realice los requisitos del estudio.
6. Deterioro de la función endocrina, tiroidea, hepática, respiratoria o renal, diabetes mellitus, enfermedad coronaria, cáncer o antecedentes de cualquier enfermedad mental psicótica.
7. Infección de las vías respiratorias en las 4 semanas anteriores a la visita de selección.
8. Historial de cirugía o intervención médica, o cirugía o intervención médica planificada, que pudiera interferir con los objetivos del estudio o la seguridad del sujeto.
9. Presencia o antecedentes de reacciones adversas graves a cualquier fármaco, o sensibilidad a los componentes del medicamento del estudio.
10. Pérdida de más de 400 ml de sangre, por ejemplo, como donante de sangre o donación de hemoderivados, durante los 3 meses anteriores al estudio.
11. Prueba de sangre fecal positiva en la selección.
12. Infección parasitaria activa o latente, visita a un país con una alta prevalencia de infecciones parasitarias dentro de los 3 meses anteriores a recibir la medicación del estudio.
13. Uso de cualquier medicamento recetado o de venta libre, con la excepción de acetaminofén (paracetamol), dentro de los 14 días (o 5 semividas, lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio, como se define en la Sección 10.5.
14. Tratamiento con cualquier agente inductor o inhibidor de enzimas conocido (p. ej., hierba de San Juan (Johanniskraut), barbitúricos, fenotiazinas, cimetidina, ketoconazol, etc.) dentro de los 30 días anteriores a la primera administración de IMP o durante el ensayo.
15. Presencia o historial de abuso de drogas o alcohol, o ingesta de más de 21 unidades (14 unidades para mujeres) de alcohol por semana.
16. Recepción de una vacuna viva dentro de los 3 meses, o vacuna de ARNm o vector contra COVID-19 dentro de las 4 semanas antes de la dosificación, o vacunación planificada durante el estudio.
17. Participar actualmente en otros ensayos clínicos o tratamiento previo con un medicamento en investigación dentro de las 5 semividas o 30 días (lo que sea más largo) antes de la aleatorización.
18. Alergia conocida o hipersensibilidad al IMP (incluidos los excipientes) o antecedentes de reacción adversa grave a cualquier fármaco, o sensibilidad a los componentes del medicamento del estudio.
19. La participante del estudio está embarazada o amamantando.
20. El sujeto ha sido internado en una institución en virtud de una orden emitida por las autoridades judiciales o administrativas.
21. El sujeto es un empleado del patrocinador, o un empleado de cualquier organización de terceros involucrada en el ensayo clínico, o un empleado del sitio del ensayo clínico, o depende del investigador.