Bezpieczeństwo, tolerancja, farmakokinetyka, farmakodynamika, wpływ pokarmu i DDI rosnących dawek inhibitora MEK Zapnometynibu

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolne do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, jak opisano w sekcji 10.1.3, co obejmuje przestrzeganie wymagań, zakazów i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.
2. Uczestnik został poinformowany ustnie i pisemnie o celach badania klinicznego, metodach, przewidywanych korzyściach i potencjalnym ryzyku oraz dyskomforcie, na jaki może być narażony, oraz wyraził pisemną zgodę na udział w badaniu przed rozpoczęcie próby i wszelkie procedury związane z próbą.
3. Uczestnik badania musi mieć co najmniej 18 lat i nie więcej niż 55 lat w momencie podpisania ICF.
4. Osoby niepalące lub byli palacze, którzy rzucili palenie na co najmniej 5 lat przed rozpoczęciem badania klinicznego.
5. W dobrym zdrowiu fizycznym i psychicznym, określonym na podstawie wywiadu lekarskiego i ogólnego badania fizykalnego przeprowadzonego podczas badania przesiewowego.
6. Parametry hematologiczne i chemiczne, częstość tętna i/lub ciśnienie krwi oraz EKG mieszczą się w zakresie referencyjnym dla badań populacyjnych lub nie wykazują istotnych klinicznie odchyleń, zgodnie z oceną badacza (należy zauważyć, że niektóre określone kliniczne parametry laboratoryjne nie mogą przekraczać górnej granicy zakresu referencyjnego – patrz Kryterium wykluczenia nr 3).
7. Ujemny wynik testu moczu na obecność wybranych środków odurzających podczas badania przesiewowego i przy rejestracji w placówce. Uwaga: Badani nie powinni spożywać maku w ciągu 72 godzin przed badaniem przesiewowym i przed każdym badaniem na obecność narkotyków w moczu, ponieważ może to zafałszować wyniki testu na obecność opiatów w moczu.
8. Ujemny wynik testu na obecność alkoholu w wydychanym powietrzu podczas badania przesiewowego i przy rejestracji w placówce.
9. Negatywny panel zapalenia wątroby (w tym antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV]) i negatywne wyniki badań przesiewowych na przeciwciała ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) oraz ujemny wynik testu PCR na SARS-CoV-2.
10. Masa ciała co najmniej 70 kg dla mężczyzn i 60 kg dla kobiet oraz wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 18,0 kg/m2 i < 29,9 kg/m2.
11. Mężczyzna czy kobieta. Ciąża i antykoncepcja
12. Kobiety muszą być w wieku rozrodczym, zgodnie z poniższym opisem.

Uczestniczka badania kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią, a spełniony jest jeden z następujących warunków:

1. Co najmniej 1 rok po menopauzie (brak miesiączki >12 miesięcy przy braku alternatywnej przyczyny medycznej i hormon folikulotropowy >30 mIU/ml u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej) przed badaniem przesiewowym;
2. Chirurgicznie sterylne (obustronne wycięcie jajników, histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne podwiązanie jajowodów).

Aby chronić partnerów przed możliwym narażeniem na działanie badanego leku w nasieniu, uczestnicy płci męskiej muszą używać prezerwatyw podczas badania, nawet jeśli przeszli wazektomię lub ich partnerka nie może zajść w ciążę i nie mogą planować spłodzenia dziecka ani być dawcą plemników podczas badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uwaga: medycznie akceptowalne metody antykoncepcji, które mogą być stosowane przez partnera, obejmują złożony doustny środek antykoncepcyjny, antykoncepcyjny pierścień dopochwowy, zastrzyk antykoncepcyjny, wkładkę wewnątrzmaciczną i implant etonogestrelu.

Kryteria wyłączenia:

1. Klinicznie istotny nieprawidłowy wywiad, objawy fizyczne, EKG lub wartości laboratoryjne podczas oceny przesiewowej przed badaniem, które mogłyby kolidować z celami badania lub bezpieczeństwem uczestnika. Uwaga: Ciśnienie krwi i tętno w badaniu przesiewowym poza zakresami skurczowe 90-139 mmHg, rozkurczowe 50-89 mmHg; tętno 50-90 uderzeń na minutę są uważane za kryteria wykluczenia.
2. Odstęp QTc w EKG powyżej górnej granicy zakresu odniesienia podczas badania przesiewowego. Jako podstawę przyjęto następujący powszechnie akceptowany zakres referencyjny: Mężczyźni: QTc ≤ 440 ms; Kobiety: QTc ≤ 460 ms.
3. Aminotransferaza asparaginianowa [AST], aminotransferaza alaninowa [ALT], fosfataza alkaliczna [AP], dehydrogenaza glutaminianowa [GLDH], transpeptydaza gamma-glutamylowa [γ-GT]) powyżej górnej granicy zakresu referencyjnego.
4. Obecność ostrej lub przewlekłej choroby lub historia choroby przewlekłej wystarczającej do unieważnienia udziału uczestnika w badaniu lub uczynienia go niepotrzebnie niebezpiecznym.
5. Stan, który w opinii Badacza może zagrozić dobru uczestnika lub przebiegowi badania lub uniemożliwić uczestnikowi spełnienie lub wykonanie jakichkolwiek wymagań związanych z badaniem.
6. Zaburzenia funkcji endokrynologicznych, tarczycy, wątroby, układu oddechowego lub nerek, cukrzyca, choroba niedokrwienna serca, rak lub jakiekolwiek psychotyczne choroby psychiczne w wywiadzie.
7. Zakażenie dróg oddechowych w ciągu 4 tygodni przed wizytą przesiewową.
8. Historia operacji lub interwencji medycznej lub planowanej operacji lub interwencji medycznej, które mogłyby kolidować z celami badania lub bezpieczeństwem uczestnika.
9. Obecność lub historia ciężkiej reakcji niepożądanej na jakikolwiek lek lub nadwrażliwość na składniki badanego leku.
10. Utrata ponad 400 ml krwi, np. jako dawca krwi lub oddawanie produktów krwiopochodnych, w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badanie.
11. Pozytywny wynik badania krwi w kale podczas badania przesiewowego.
12. Aktywna lub utajona infekcja pasożytnicza, wizyta w kraju o wysokiej częstości występowania inwazji pasożytniczych w ciągu 3 miesięcy przed otrzymaniem badanego leku.
13. Stosowanie jakiegokolwiek leku na receptę lub dostępnego bez recepty, z wyjątkiem acetaminofenu (paracetamolu), w ciągu 14 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku, jak określono w sekcji 10.5.
14. Leczenie jakimkolwiek znanym środkiem indukującym lub hamującym enzymy (np. dziurawiec zwyczajny (Johanniskraut), barbiturany, fenotiazyny, cymetydyna, ketokonazol itp.) w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem IMP lub w trakcie badania.
15. Obecność lub historia nadużywania narkotyków lub alkoholu lub spożywanie więcej niż 21 jednostek (14 jednostek dla kobiet) tygodniowo.
16. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 3 miesięcy lub szczepionki mRNA lub wektorowej przeciwko COVID-19 w ciągu 4 tygodni przed dawkowaniem lub planowane szczepienie w trakcie badania.
17. Obecnie uczestniczy w innych badaniach klinicznych lub wcześniej leczył się badanym produktem leczniczym w ciągu 5 okresów półtrwania lub 30 dni (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed randomizacją.
18. Znana alergia lub nadwrażliwość na IMP (w tym na substancje pomocnicze) lub ciężka reakcja niepożądana na jakikolwiek lek w wywiadzie lub nadwrażliwość na składniki badanego leku.
19. Uczestnik badania jest w ciąży lub karmi piersią.
20. Podmiot został osadzony w zakładzie na mocy postanowienia wydanego przez organ sądowy lub administracyjny.
21. Uczestnik jest pracownikiem sponsora lub jakiejkolwiek organizacji zewnętrznej zaangażowanej w badanie kliniczne lub pracownikiem ośrodka badania klinicznego lub pozostaje na utrzymaniu badacza.