Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Lebensmittelwirkung und DDI steigender Dosen des MEK-Inhibitors Zapnometinib

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß Abschnitt 10.1.3 abzugeben, Dazu gehört die Einhaltung der Anforderungen, Verbote und Einschränkungen, die in der Einverständniserklärung (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
2. Der Proband wurde sowohl mündlich als auch schriftlich über die Ziele der klinischen Studie, die Methoden, den voraussichtlichen Nutzen und potenzielle Risiken sowie die Beschwerden, denen er/sie möglicherweise ausgesetzt ist, informiert und hat der Teilnahme an der Studie zuvor schriftlich zugestimmt Versuchsbeginn und alle versuchsbezogenen Verfahren.
3. Der Studienteilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF mindestens 18 Jahre alt und nicht älter als 55 Jahre sein.
4. Nichtraucher oder Ex-Raucher, die vor Beginn der klinischen Studie mindestens 5 Jahre lang mit dem Rauchen aufgehört haben.
5. In guter körperlicher und geistiger Gesundheit, wie auf der Grundlage der Anamnese und der allgemeinen körperlichen Untersuchung festgestellt, die beim Screening durchgeführt wird.
6. Hämatologische und chemische Parameter, Pulsfrequenz und/oder Blutdruck und EKG innerhalb des Referenzbereichs für die Bevölkerungsstudien oder zeigen keine klinisch relevanten Abweichungen, wie vom Prüfarzt beurteilt (Beachten Sie, dass einige definierte klinische Laborparameter die Obergrenze nicht überschreiten dürfen des Referenzbereichs - siehe Ausschlusskriterium #3).
7. Negativer Urintest auf ausgewählte Missbrauchsdrogen beim Screening und beim Check-in am klinischen Standort. Hinweis: Probanden sollten innerhalb von 72 h vor dem Screening und vor jedem Urin-Drogenscreening keinen Mohn konsumieren, da dies die Ergebnisse des Opiat-Urin-Drogentests verfälschen kann.
8. Negativer Alkohol-Atemtest beim Screening und beim Check-in am klinischen Standort.
9. Negatives Hepatitis-Panel (einschließlich Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und Anti-Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper) und negatives Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Antikörperscreening und negativer SARS-CoV-2-PCR-Test.
10. Körpergewicht mindestens 70 kg bei Männern und 60 kg bei Frauen und einen Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18,0 kg/m2 und < 29,9 kg/m2.
11. Männlich oder weiblich. Schwangerschaft und Verhütung
12. Weibliche Probanden müssen wie folgt nicht gebärfähig sein.

Eine Studienteilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

1. Mindestens 1 Jahr nach der Menopause (Amenorrhoe > 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache und follikelstimulierendes Hormon > 30 mIU/ml bei Frauen, die keine hormonelle Kontrazeption oder Hormonersatztherapie anwenden) vor dem Screening;
2. Chirurgisch steril (bilaterale Oophorektomie, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Tubenligatur).

Um Partner vor einem möglichen Kontakt mit Studienmedikamenten im Sperma zu schützen, müssen männliche Probanden während der Studie ein Kondom verwenden, auch wenn sie sich einer Vasektomie unterzogen haben oder ihr Partner nicht gebärfähig ist, und sie dürfen nicht planen, ein Kind zu zeugen oder zu spenden Spermien, während der Studie und für 4 Monate nach ihrer letzten Dosis der Studienmedikation. Hinweis: Zu den medizinisch akzeptablen Verhütungsmethoden, die vom Partner angewendet werden können, gehören kombinierte orale Kontrazeptiva, kontrazeptive Vaginalringe, kontrazeptive Injektionen, Intrauterinpessare und Etonogestrel-Implantate.

Ausschlusskriterien:

1. Klinisch relevante anormale Anamnese, körperliche Befunde, EKG oder Laborwerte bei der Screening-Beurteilung vor der Studie, die die Ziele der Studie oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen könnten. Hinweis: Blutdruck und Herzfrequenz bei der Screening-Untersuchung außerhalb der Bereiche 90-139 mmHg systolisch, 50-89 mmHg diastolisch; Herzfrequenz 50-90 bpm gelten als Ausschlusskriterien.
2. QTc-Intervall des EKGs über der oberen Grenze des Referenzbereichs beim Screening. Dabei wird folgender allgemein anerkannter Referenzbereich zugrunde gelegt: Männer: QTc ≤ 440 ms; Frauen: QTc ≤ 460 ms.
3. Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase [AP], Glutamat-Dehydrogenase [GLDH], Gamma-Glutamyl-Transpeptidase [γ-GT]) über der oberen Grenze des Referenzbereichs.
4. Vorhandensein einer akuten oder chronischen Krankheit oder Vorgeschichte einer chronischen Krankheit, die ausreicht, um die Teilnahme des Probanden an der Studie ungültig zu machen oder sie unnötig gefährlich zu machen.
5. Eine Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers das Wohlergehen des Studienteilnehmers oder des Studienverlaufs beeinträchtigen oder den Studienteilnehmer daran hindern könnte, Studienanforderungen zu erfüllen oder durchzuführen.
6. Beeinträchtigte endokrine, Schilddrüsen-, Leber-, Atmungs- oder Nierenfunktion, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit, Krebs oder Vorgeschichte einer psychotischen Geisteskrankheit.
7. Atemwegsinfektion innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch.
8. Vorgeschichte von Operationen oder medizinischen Eingriffen oder geplanten Operationen oder medizinischen Eingriffen, die die Ziele der Studie oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen könnten.
9. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer schweren Nebenwirkung auf ein Medikament oder Empfindlichkeit gegenüber Komponenten der Studienmedikation.
10. Verlust von mehr als 400 ml Blut, z. B. als Blutspender oder Spende von Blutprodukten, in den 3 Monaten vor der Studie.
11. Positiver Stuhlbluttest beim Screening.
12. Aktive oder latente parasitäre Infektion, Besuch eines Landes mit einer hohen Prävalenz parasitärer Infektionen innerhalb von 3 Monaten vor Erhalt der Studienmedikation.
13. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Arzneimitteln, mit Ausnahme von Paracetamol (Paracetamol), innerhalb von 14 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation gemäß Definition in Abschnitt 10.5.
14. Behandlung mit bekannten enzyminduzierenden oder -hemmenden Mitteln (z. B. Johanniskraut, Barbiturate, Phenothiazine, Cimetidin, Ketoconazol usw.) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung von IMP oder während der Studie.
15. Vorhandensein oder Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder Einnahme von mehr als 21 Einheiten (14 Einheiten für Frauen) Alkohol pro Woche.
16. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 3 Monaten oder mRNA- oder Vektorimpfstoff gegen COVID-19 innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung oder geplante Impfung während der Studie.
17. Derzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien oder frühere Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 30 Tagen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Randomisierung.
18. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen das IMP (einschließlich Hilfsstoffe) oder schwere Nebenwirkungen in der Vorgeschichte gegen ein Medikament oder Empfindlichkeit gegenüber Bestandteilen der Studienmedikation.
19. Die Studienteilnehmerin ist schwanger oder stillt.
20. Der Betroffene wurde aufgrund einer Anordnung der Justiz- oder Verwaltungsbehörde in eine Anstalt eingeliefert.
21. Der Proband ist ein Mitarbeiter des Sponsors oder ein Mitarbeiter einer Drittorganisation, die an der klinischen Studie beteiligt ist, oder ein Mitarbeiter des Zentrums für die klinische Studie oder ist vom Prüfer abhängig.