Sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik, fødevareeffekt og DDI af stigende doser af MEK-hæmmeren Zapnometinib

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i afsnit 10.1.3, som omfatter overholdelse af de krav, forbud og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol.
2. Forsøgspersonen er blevet informeret både mundtligt og skriftligt om formålet med det kliniske forsøg, metoderne, de forventede fordele og potentielle risici og det ubehag, han/hun kan blive udsat for, og har givet skriftligt samtykke til deltagelse i forsøget forud for prøvestart og eventuel forsøgsrelateret procedure.
3. Studiedeltageren skal være mindst 18 år og ikke ældre end 55 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF.
4. Ikke-rygere eller tidligere rygere, som var holdt op med at ryge i mindst 5 år før starten af ​​det kliniske studie.
5. Ved god fysisk og psykisk sundhed som bestemt på baggrund af sygehistorie og generel fysisk undersøgelse udført ved screening.
6. Hæmatologi- og kemiparametre, pulsfrekvens og/eller blodtryk og EKG inden for referenceområdet for befolkningsundersøgelserne eller viser ingen klinisk relevante afvigelser som vurderet af investigator (Bemærk, at nogle definerede kliniske laboratorieparametre ikke må overskride den øvre grænse af referenceområdet - se Eksklusionskriterium #3).
7. Negativ urintest for udvalgte misbrugsstoffer ved screening og ved check-in på det kliniske sted. Bemærk: Forsøgspersoner bør ikke indtage valmuefrø inden for 72 timer før screening og før hver urinlægemiddelscreening, da dette kan forfalske resultaterne af opiat-urinlægemiddeltesten.
8. Negativ alkoholudåndingstest ved screening og ved check-in på det kliniske sted.
9. Negativt hepatitispanel (inklusive hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] og anti-hepatitis C virus [HCV] antistoffer) og negative antistofscreeninger for human immundefektvirus (HIV) og negativ SARS-CoV-2 PCR-test.
10. Kropsvægt mindst 70 kg for mænd og 60 kg for kvinder og har et kropsmasseindeks (BMI) ≥ 18,0 kg/m2 og < 29,9 kg/m2.
11. Mand eller kvinde. Graviditet og prævention
12. Kvindelige forsøgspersoner skal være af ikke-fertil alder, som følger.

En kvindelig undersøgelsesdeltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og en af ​​følgende betingelser gælder:

1. Mindst 1 år postmenopausal (amenoré >12 måneder i fravær af en alternativ medicinsk årsag og follikelstimulerende hormon >30 mIU/ml hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi) før screening;
2. Kirurgisk steril (bilateral ooforektomi, hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering).

For at beskytte partnere mod mulig eksponering for undersøgelsesmedicin i sæd, skal mandlige forsøgspersoner bruge kondom under undersøgelsen, selvom de har fået foretaget en vasektomi, eller deres partner ikke er i den fødedygtige alder, og de må ikke planlægge at blive far til et barn eller donere sæd, under undersøgelsen og i 4 måneder efter deres sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Bemærk: Medicinsk acceptable præventionsmetoder, som kan bruges af partneren, omfatter kombineret oral prævention, svangerskabsforebyggende vaginalring, præventionsindsprøjtning, intrauterin enhed og etonogestrel-implantat.

Ekskluderingskriterier:

1. Klinisk relevant abnorm anamnese, fysiske fund, EKG eller laboratorieværdier ved screeningsvurderingen før undersøgelsen, der kunne interferere med formålet med undersøgelsen eller forsøgspersonens sikkerhed. Bemærk: Blodtryk og hjertefrekvens ved screeningsundersøgelsen uden for intervallerne 90-139 mmHg systolisk, 50-89 mmHg diastolisk; puls 50-90 bpm betragtes som eksklusionskriterier.
2. QTc-interval for EKG over den øvre grænse for referenceområdet ved screening. Følgende almindeligt accepterede referenceområde vil blive taget som grundlag: Mænd: QTc ≤ 440 ms; Kvinder: QTc ≤ 460 ms.
3. Aspartataminotransferase [AST], alaninaminotransferase [ALT], alkalisk phosphatase [AP], glutamatdehydrogenase [GLDH], gamma glutamyl transpeptidase [γ-GT]) over den øvre grænse for referenceområdet.
4. Tilstedeværelse af akut eller kronisk sygdom eller historie med kronisk sygdom, der er tilstrækkelig til at ugyldiggøre forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen eller gøre den unødvendig farlig.
5. En betingelse, der efter efterforskerens opfattelse kan kompromittere fagets eller studiets velbefindende eller forhindre forsøgspersonen i at opfylde eller udføre eventuelle studiekrav.
6. Nedsat endokrin, skjoldbruskkirtel-, lever-, respiratorisk eller nyrefunktion, diabetes mellitus, koronar hjertesygdom, kræft eller en tidligere psykotisk psykisk sygdom.
7. Luftvejsinfektion inden for 4 uger før screeningsbesøget.
8. Historie om kirurgi eller medicinsk indgreb, eller planlagt kirurgi eller medicinsk indgreb, der kunne forstyrre undersøgelsens mål eller forsøgspersonens sikkerhed.
9. Tilstedeværelse eller historie med alvorlige bivirkninger af ethvert lægemiddel eller følsomhed over for komponenter i undersøgelsesmedicinen.
10. Tab af mere end 400 ml blod, f.eks. som bloddonor, eller donation af blodprodukter, i løbet af de 3 måneder før undersøgelsen.
11. Positiv fækal blodprøve ved screening.
12. Aktiv eller latent parasitinfektion, besøg i et land med høj forekomst af parasitinfektioner inden for 3 måneder før modtagelse af undersøgelsesmedicin.
13. Brug af enhver receptpligtig eller håndkøbsmedicin, med undtagelse af acetaminophen (paracetamol), inden for 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin som defineret i afsnit 10.5.
14. Behandling med alle kendte enzyminducerende eller -hæmmende midler (f.eks. perikon (Johanniskraut), barbiturater, phenothiaziner, cimetidin, ketoconazol osv.) inden for 30 dage før første administration af IMP eller under forsøget.
15. Tilstedeværelse eller historie med stof- eller alkoholmisbrug eller indtagelse af mere end 21 enheder (14 enheder for kvinder) alkohol ugentligt.
16. Modtagelse af en levende vaccine inden for 3 måneder, eller mRNA eller vektorvaccine mod COVID-19 inden for 4 uger før dosering, eller planlagt vaccination under undersøgelsen.
17. Deltager i øjeblikket i andre kliniske forsøg eller tidligere behandling med et forsøgslægemiddel inden for 5 halveringstider eller 30 dage (alt efter hvad der er længst) før randomisering.
18. Kendt allergi eller overfølsomhed over for IMP (inklusive hjælpestoffer) eller historie med alvorlige bivirkninger over for ethvert lægemiddel eller følsomhed over for komponenter i undersøgelsesmedicinen.
19. Studiedeltageren er gravid eller ammer.
20. Ansatte er blevet henvist til en institution i kraft af en kendelse udstedt af enten de retslige eller administrative myndigheder.
21. Forsøgspersonen er en ansat hos sponsoren eller en ansat i en tredjepartsorganisation, der er involveret i det kliniske forsøg, eller en medarbejder på det kliniske forsøgssted eller er afhængig af investigatoren.