Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica, effetto del cibo e DDI delle dosi crescenti dell'inibitore MEK Zapnometinib

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nella Sezione 10.1.3, che include il rispetto dei requisiti, dei divieti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.
2. Il soggetto è stato informato sia verbalmente che per iscritto sugli obiettivi della sperimentazione clinica, i metodi, i benefici previsti e i rischi potenziali e il disagio a cui potrebbe essere esposto e ha dato il consenso scritto alla partecipazione alla sperimentazione prima della inizio del processo e qualsiasi procedura correlata al processo.
3. Il partecipante allo studio deve avere almeno 18 anni e non più di 55 anni al momento della firma dell'ICF.
4. Non fumatori o ex fumatori che avevano smesso di fumare da almeno 5 anni prima dell'inizio dello studio clinico.
5. In buona salute fisica e mentale determinata sulla base dell'anamnesi e dell'esame fisico generale eseguito durante lo screening.
6. Parametri ematologici e chimici, frequenza cardiaca e/o pressione sanguigna ed ECG compresi nell'intervallo di riferimento per gli studi sulla popolazione o che non mostrano deviazioni clinicamente rilevanti, come giudicato dallo sperimentatore (si noti che alcuni parametri di laboratorio clinici definiti non devono superare il limite superiore dell'intervallo di riferimento - vedere Criterio di esclusione n. 3).
7. Test delle urine negativo per droghe d'abuso selezionate allo screening e al momento del check-in presso il centro clinico. Nota: i soggetti non devono consumare semi di papavero entro 72 ore prima dello screening e prima di ogni screening antidroga sulle urine perché ciò può falsificare i risultati del test antidroga sulle urine da oppiacei.
8. Test alcolico negativo allo screening e al momento del check-in presso il sito clinico.
9. Pannello per l'epatite negativo (compresi gli anticorpi anti-antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e anti-virus dell'epatite C [HCV]) e screening per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativi e test PCR SARS-CoV-2 negativo.
10. Peso corporeo di almeno 70 kg per i maschi e 60 kg per le femmine e indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,0 kg/m2 e < 29,9 kg/m2.
11. Maschio o femmina. Gravidanza e contraccezione
12. I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non fertili, come segue.

Una partecipante allo studio di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o non sta allattando e si applica una delle seguenti condizioni:

1. Almeno 1 anno di post-menopausa (amenorrea >12 mesi in assenza di una causa medica alternativa e ormone follicolo-stimolante >30 mIU/mL nelle donne che non usano contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva) prima dello screening;
2. Chirurgicamente sterile (ooforectomia bilaterale, isterectomia, salpingectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale).

Per proteggere i partner da una possibile esposizione al farmaco in studio nello sperma, i soggetti di sesso maschile devono utilizzare un preservativo durante lo studio, anche se hanno subito una vasectomia o il loro partner non è potenzialmente fertile e non devono pianificare di concepire un figlio o donare sperma, durante lo studio e per 4 mesi dopo la dose finale del farmaco in studio. Nota: metodi contraccettivi accettabili dal punto di vista medico che possono essere utilizzati dal partner includono contraccettivo orale combinato, anello vaginale contraccettivo, iniezione contraccettiva, dispositivo intrauterino e impianto di etonogestrel.

Criteri di esclusione:

1. Storia anormale clinicamente rilevante, risultati fisici, ECG o valori di laboratorio alla valutazione di screening pre-studio che potrebbero interferire con gli obiettivi dello studio o la sicurezza del soggetto. Nota: pressione arteriosa e frequenza cardiaca all'esame di screening al di fuori degli intervalli 90-139 mmHg sistolica, 50-89 mmHg diastolica; frequenza cardiaca 50-90 bpm sono considerati criteri di esclusione.
2. Intervallo QTc dell'ECG al di sopra del limite superiore dell'intervallo di riferimento allo screening. Verrà preso come base il seguente intervallo di riferimento comunemente accettato: Uomini: QTc ≤ 440 ms; Donne: QTc ≤ 460 ms.
3. Aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP], glutammato deidrogenasi [GLDH], gamma glutamil transpeptidasi [γ-GT]) al di sopra del limite superiore dell'intervallo di riferimento.
4. Presenza di malattia acuta o cronica o anamnesi di malattia cronica sufficiente a invalidare la partecipazione del soggetto allo studio o renderla inutilmente pericolosa.
5. Una condizione che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, potrebbe compromettere il benessere del soggetto o il corso dello studio, o impedire al soggetto di soddisfare o eseguire qualsiasi requisito di studio.
6. Compromissione della funzione endocrina, tiroidea, epatica, respiratoria o renale, diabete mellito, malattia coronarica, cancro o storia di qualsiasi malattia mentale psicotica.
7. Infezione del tratto respiratorio entro 4 settimane prima della visita di screening.
8. Storia di intervento chirurgico o intervento medico, o intervento chirurgico pianificato o intervento medico, che potrebbe interferire con gli obiettivi dello studio o la sicurezza del soggetto.
9. Presenza o anamnesi di reazioni avverse gravi a qualsiasi farmaco o sensibilità ai componenti del farmaco in studio.
10. Perdita di oltre 400 ml di sangue, ad esempio, come donatore di sangue o donazione di prodotti sanguigni, durante i 3 mesi precedenti lo studio.
11. Esame del sangue fecale positivo allo screening.
12. Infezione parassitaria attiva o latente, visita in un paese con un'alta prevalenza di infezioni parassitarie entro 3 mesi prima di ricevere il farmaco in studio.
13. Uso di qualsiasi medicinale su prescrizione o da banco, ad eccezione del paracetamolo (paracetamolo), entro 14 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio come definito nella Sezione 10.5.
14. Trattamento con qualsiasi agente noto che induca o inibisce gli enzimi (ad es. erba di San Giovanni (Johanniskraut), barbiturici, fenotiazine, cimetidina, ketoconazolo ecc.) entro 30 giorni prima della prima somministrazione di IMP o durante lo studio.
15. Presenza o storia di abuso di droghe o alcol o assunzione di più di 21 unità (14 unità per le donne) di alcol alla settimana.
16. Ricezione di un vaccino vivente entro i 3 mesi, o mRNA o vaccino vettoriale contro COVID-19 entro 4 settimane prima della somministrazione, o vaccinazione pianificata durante lo studio.
17. Partecipazione corrente ad altri studi clinici o precedente trattamento con un medicinale sperimentale entro 5 emivite o 30 giorni (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della randomizzazione.
18. Allergia o ipersensibilità nota all'IMP (compresi gli eccipienti) o anamnesi di grave reazione avversa a qualsiasi farmaco o sensibilità ai componenti del farmaco in studio.
19. La partecipante allo studio è incinta o sta allattando.
20. Il soggetto è stato affidato ad un ente in virtù di un provvedimento dell'autorità giudiziaria o amministrativa.
21. Il soggetto è un dipendente dello sponsor, o un dipendente di qualsiasi organizzazione terza coinvolta nella sperimentazione clinica, o un dipendente del sito della sperimentazione clinica, o è dipendente dallo sperimentatore.