Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek, voedseleffect en DDI van stijgende doses van de MEK-remmer Zapnometinib

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in sectie 10.1.3, waaronder de naleving van de vereisten, verboden en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.
2. De proefpersoon is zowel mondeling als schriftelijk geïnformeerd over de doelstellingen van de klinische proef, de methoden, de verwachte voordelen en potentiële risico's en het ongemak waaraan hij/zij kan worden blootgesteld, en heeft voorafgaande aan de proef schriftelijke toestemming gegeven voor deelname aan de proef. proefstart en eventuele proefgerelateerde procedure.
3. De deelnemer aan de studie moet ten minste 18 jaar oud zijn en niet ouder dan 55 jaar op het moment van ondertekening van de ICF.
4. Niet-rokers of ex-rokers die minstens 5 jaar voor aanvang van de klinische studie gestopt waren met roken.
5. In goede lichamelijke en geestelijke gezondheid, zoals vastgesteld op basis van medische voorgeschiedenis en algemeen lichamelijk onderzoek bij screening.
6. Hematologie- en chemieparameters, hartslag en/of bloeddruk, en ECG binnen het referentiebereik voor de populatieonderzoeken, of geen klinisch relevante afwijkingen vertonen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (Merk op dat sommige gedefinieerde klinische laboratoriumparameters de bovengrens niet mogen overschrijden van het referentiebereik - zie Uitsluitingscriterium #3).
7. Negatieve urinetest voor geselecteerde drugs bij screening en bij inchecken op de klinische locatie. Opmerking: proefpersonen mogen geen maanzaad consumeren binnen 72 uur vóór de screening en vóór elke screening op urine, omdat dit de resultaten van de opiaat-urine-drugstest kan vervalsen.
8. Negatieve alcoholademtest bij screening en bij inchecken op de klinische locatie.
9. Negatief hepatitis-panel (inclusief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] en anti-hepatitis C-virus [HCV]-antilichamen) en negatieve screeningen op antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en negatieve SARS-CoV-2 PCR-test.
10. Lichaamsgewicht minimaal 70 kg voor mannen en 60 kg voor vrouwen en een body mass index (BMI) ≥ 18,0 kg/m2 en < 29,9 kg/m2.
11. Mannelijk of vrouwelijk. Zwangerschap en anticonceptie
12. Vrouwelijke proefpersonen moeten als volgt niet vruchtbaar zijn.

Een vrouwelijke studiedeelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft en een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

1. Ten minste 1 jaar na de menopauze (amenorroe >12 maanden bij afwezigheid van een alternatieve medische oorzaak en follikelstimulerend hormoon >30 mIU/ml bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken) voorafgaand aan de screening;
2. Chirurgisch steriel (bilaterale ovariëctomie, hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale afbinding van de eileiders).

Om partners te beschermen tegen mogelijke blootstelling aan onderzoeksmedicatie in sperma, moeten mannelijke proefpersonen tijdens het onderzoek een condoom gebruiken, zelfs als ze een vasectomie hebben ondergaan of als hun partner niet zwanger kan worden, en ze mogen niet van plan zijn een kind te verwekken of te doneren. sperma, tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na hun laatste dosis onderzoeksmedicatie. Opmerking: medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden die door de partner kunnen worden gebruikt, zijn onder meer een gecombineerd oraal anticonceptivum, een anticonceptie-vaginale ring, een anticonceptie-injectie, een spiraaltje en een etonogestrel-implantaat.

Uitsluitingscriteria:

1. Klinisch relevante abnormale geschiedenis, fysieke bevindingen, ECG of laboratoriumwaarden bij de pre-studie screeningbeoordeling die de doelstellingen van de studie of de veiligheid van de proefpersoon zouden kunnen verstoren. Let op: bloeddruk en hartslag bij het screeningsonderzoek buiten het bereik 90-139 mmHg systolisch, 50-89 mmHg diastolisch; hartslag 50-90 bpm worden beschouwd als uitsluitingscriteria.
2. QTc-interval van ECG boven de bovengrens van het referentiebereik bij screening. Het volgende algemeen aanvaarde referentiebereik wordt als uitgangspunt genomen: Mannen: QTc ≤ 440 ms; Vrouwen: QTc ≤ 460 ms.
3. Aspartaataminotransferase [AST], alanineaminotransferase [ALT], alkalische fosfatase [AP], glutamaatdehydrogenase [GLDH], gammaglutamyltranspeptidase [γ-GT]) boven de bovengrens van het referentiebereik.
4. Aanwezigheid van acute of chronische ziekte of voorgeschiedenis van chronische ziekte voldoende om de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek ongeldig te maken of het onnodig gevaarlijk te maken.
5. Een aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het welzijn van de proefpersoon of het verloop van de studie in gevaar kan brengen, of kan voorkomen dat de proefpersoon aan studievereisten voldoet of deze uitvoert.
6. Verminderde endocriene, schildklier-, lever-, ademhalings- of nierfunctie, diabetes mellitus, coronaire hartziekte, kanker of een voorgeschiedenis van een psychotische geestesziekte.
7. Luchtweginfectie binnen 4 weken voor het screeningsbezoek.
8. Geschiedenis van operaties of medische interventies, of geplande operaties of medische interventies die de doelstellingen van het onderzoek of de veiligheid van de proefpersoon zouden kunnen verstoren.
9. Aanwezigheid of geschiedenis van ernstige bijwerkingen op een geneesmiddel, of gevoeligheid voor componenten van de studiemedicatie.
10. Verlies van meer dan 400 ml bloed, bijvoorbeeld als bloeddonor, of donatie van bloedproducten, gedurende de 3 maanden voorafgaand aan het onderzoek.
11. Positieve fecale bloedtest bij screening.
12. Actieve of latente parasitaire infectie, bezoek aan een land met een hoge prevalentie van parasitaire infecties binnen 3 maanden voor ontvangst van studiemedicatie.
13. Gebruik van elk recept of zelfzorggeneesmiddel, met uitzondering van paracetamol (paracetamol), binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is) vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie zoals gedefinieerd in rubriek 10.5.
14. Behandeling met bekende enzyminducerende of -remmende middelen (bijv. sint-janskruid (Johanniskraut), barbituraten, fenothiazinen, cimetidine, ketoconazol enz.) binnen 30 dagen vóór de eerste toediening van IMP of tijdens de proef.
15. Aanwezigheid of geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik, of inname van meer dan 21 eenheden (14 eenheden voor vrouwen) alcohol per week.
16. Ontvangst van een levend vaccin binnen de 3 maanden, of mRNA- of vectorvaccin tegen COVID-19 binnen 4 weken voor toediening, of geplande vaccinatie tijdens de studie.
17. Momenteel deelnemend aan andere klinische onderzoeken of eerdere behandeling met een geneesmiddel voor onderzoek binnen 5 halfwaardetijden of 30 dagen (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan randomisatie.
18. Bekende allergie of overgevoeligheid voor het IMP (inclusief hulpstoffen) of voorgeschiedenis van ernstige bijwerkingen op een geneesmiddel, of gevoeligheid voor componenten van de onderzoeksmedicatie.
19. Studiedeelnemer is zwanger of geeft borstvoeding.
20. Betrokkene is opgenomen in een instelling krachtens een bevel van de gerechtelijke of de administratieve overheid.
21. Proefpersoon is een werknemer van de sponsor, of een werknemer van een derde partij die betrokken is bij de klinische proef, of een werknemer van de locatie van de klinische proef, of is afhankelijk van de onderzoeker.