Sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk, farmakodynamikk, mateffekt og DDI av stigende doser av MEK-hemmeren Zapnometinib

Inklusjonskriterier:

1. Kan gi signert informert samtykke som beskrevet i avsnitt 10.1.3, som inkluderer overholdelse av kravene, forbudene og restriksjonene oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.
2. Forsøkspersonen har blitt informert både muntlig og skriftlig om formålet med den kliniske utprøvingen, metodene, de forventede fordelene og potensielle risikoene og ubehaget han/hun kan bli utsatt for, og har gitt skriftlig samtykke til deltakelse i utprøvingen før kl. prøvestart og eventuell prøverelatert prosedyre.
3. Studiedeltaker må være minst 18 år og ikke eldre enn 55 år på tidspunktet for signering av ICF.
4. Ikke-røykere eller tidligere røykere som hadde sluttet å røyke i minst 5 år før starten av den kliniske studien.
5. Ved god fysisk og psykisk helse som bestemt på grunnlag av sykehistorie og generell fysisk undersøkelse utført ved screening.
6. Hematologi- og kjemiparametere, pulsfrekvens og/eller blodtrykk, og EKG innenfor referanseområdet for populasjonsstudiene, eller viser ingen klinisk relevante avvik, som bedømt av etterforskeren (Merk at noen definerte kliniske laboratorieparametre ikke må overskride den øvre grensen av referanseområdet - se eksklusjonskriterium #3).
7. Negativ urinprøve for utvalgte misbruksmedisiner ved screening og ved innsjekk på klinisk sted. Merk: Forsøkspersonene bør ikke innta valmuefrø innen 72 timer før screening og før hver urinlegemiddelscreening fordi dette kan forfalske resultatene av opiat-urinmedisintesten.
8. Negativ alkoholpustetest ved screening og ved innsjekking på det kliniske stedet.
9. Negativt hepatittpanel (inkludert hepatitt B-overflateantigen [HBsAg] og anti-hepatitt C-virus [HCV] antistoffer) og negative antistoffscreeninger for humant immunsviktvirus (HIV) og negativ SARS-CoV-2 PCR-test.
10. Kroppsvekt minst 70 kg for menn og 60 kg for kvinner og har en kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18,0 kg/m2 og < 29,9 kg/m2.
11. Mann eller kvinne. Graviditet og prevensjon
12. Kvinnelige forsøkspersoner må være av ikke-fertil alder, som følger.

En kvinnelig studiedeltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og ett av følgende forhold gjelder:

1. Minst 1 år postmenopausal (amenoré >12 måneder i fravær av en alternativ medisinsk årsak og follikkelstimulerende hormon >30 mIU/ml hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi) før screening;
2. Kirurgisk steril (bilateral ooforektomi, hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering).

For å beskytte partnere mot mulig eksponering for studiemedisiner i sæd, må mannlige forsøkspersoner bruke kondom under studien, selv om de har gjennomgått en vasektomi eller partneren deres ikke er i fertil alder, og de må ikke planlegge å bli far til et barn eller donere. sperm, under studien og i 4 måneder etter deres siste dose med studiemedisin. Merk: Medisinsk akseptable prevensjonsmetoder som kan brukes av partneren inkluderer kombinert oral prevensjon, prevensjonsvaginal ring, prevensjonsinjeksjon, intrauterin enhet og etonogestrel-implantat.

Ekskluderingskriterier:

1. Klinisk relevant unormal anamnese, fysiske funn, EKG eller laboratorieverdier ved screeningvurderingen før studien som kan forstyrre målene for studien eller sikkerheten til forsøkspersonen. Merk: Blodtrykk og hjertefrekvens ved screeningundersøkelsen utenfor området 90-139 mmHg systolisk, 50-89 mmHg diastolisk; hjertefrekvens 50-90 bpm anses som eksklusjonskriterier.
2. QTc-intervall for EKG over den øvre grensen for referanseområdet ved screening. Følgende allment aksepterte referanseområde vil bli tatt som grunnlag: Menn: QTc ≤ 440 ms; Kvinner: QTc ≤ 460 ms.
3. Aspartataminotransferase [AST], alaninaminotransferase [ALT], alkalisk fosfatase [AP], glutamatdehydrogenase [GLDH], gamma glutamyl transpeptidase [γ-GT]) over den øvre grensen for referanseområdet.
4. Tilstedeværelse av akutt eller kronisk sykdom eller historie med kronisk sykdom som er tilstrekkelig til å ugyldiggjøre forsøkspersonens deltakelse i studien eller gjøre den unødvendig farlig.
5. Et vilkår som etter Utforskerens oppfatning kan kompromittere trivselen til faget eller studiet, eller forhindre at forsøkspersonen oppfyller eller utfører noen studiekrav.
6. Nedsatt hormon-, skjoldbruskkjertel-, lever-, åndedretts- eller nyrefunksjon, diabetes mellitus, koronar hjertesykdom, kreft eller historie med psykotisk psykisk sykdom.
7. Luftveisinfeksjon innen 4 uker før screeningbesøket.
8. Historie om kirurgi eller medisinsk intervensjon, eller planlagt kirurgi eller medisinsk intervensjon, som kan forstyrre målene for studien eller sikkerheten til forsøkspersonen.
9. Tilstedeværelse eller historie med alvorlig bivirkning på et hvilket som helst medikament, eller følsomhet overfor komponenter i studiemedisinen.
10. Tap av mer enn 400 ml blod, for eksempel som blodgiver, eller donasjon av blodprodukter, i løpet av de 3 månedene før studien.
11. Positiv fekal blodprøve ved screening.
12. Aktiv eller latent parasittinfeksjon, besøk til et land med høy forekomst av parasittinfeksjoner innen 3 måneder før du mottar studiemedisin.
13. Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, med unntak av acetaminophen (paracetamol), innen 14 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før første dose med studiemedisin som definert i avsnitt 10.5.
14. Behandling med alle kjente enzyminduserende eller hemmende midler (f.eks. johannesurt (Johanniskraut), barbiturater, fenotiaziner, cimetidin, ketokonazol etc.) innen 30 dager før første administrasjon av IMP eller under forsøket.
15. Tilstedeværelse eller historie med narkotika- eller alkoholmisbruk, eller inntak av mer enn 21 enheter (14 enheter for kvinner) alkohol ukentlig.
16. Mottak av en levende vaksine innen 3 måneder, eller mRNA eller vektorvaksine mot COVID-19 innen 4 uker før dosering, eller planlagt vaksinasjon under studien.
17. Deltar for tiden i andre kliniske studier eller tidligere behandling med et undersøkelseslegemiddel innen 5 halveringstider eller 30 dager (det som er lengst) før randomisering.
18. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor IMP (inkludert hjelpestoffer) eller historie med alvorlige bivirkninger på et hvilket som helst medikament, eller følsomhet overfor komponenter i studiemedisinen.
19. Studiedeltakeren er gravid eller ammer.
20. Subjektet har blitt forpliktet til en institusjon i kraft av en ordre gitt enten av rettslige eller administrative myndigheter.
21. Forsøkspersonen er en ansatt hos sponsoren, eller en ansatt i en tredjepartsorganisasjon som er involvert i den kliniske utprøvingen, eller en ansatt ved det kliniske forsøksstedet, eller er avhengig av etterforskeren.