Centrální nervový systém Účinnost kapmatinibu u NSCLC s metastázami v mozku s cfDNA pozitivními změnami MET

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA, směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningová hodnocení.
2. Věk > 18 let v době vstupu do studia.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

4. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l bez podpory růstovým faktorem
   2. Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
   3. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
   4. Vypočtená clearance kreatininu (pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 45 ml/min
   5. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (horní hranice normy)
   6. Aspartáttransamináza (AST) ≤ 3 x ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří mohou být zahrnuti pouze v případě, že AST ≤ 5 x ULN
   7. Alanin transamináza (ALT) ≤ 3 x ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří mohou být zařazeni pouze v případě, že ALT ≤ 5 x ULN
   8. Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 5,0 x UL
   9. Asymptomatická sérová amyláza ≤ 2. stupně. U pacientů se sérovou amylázou 1. nebo 2. stupně na začátku studie musí být potvrzeno, že nemají žádné známky a/nebo příznaky naznačující pankreatitidu nebo poškození slinivky břišní (např. zvýšená P-amyláza, abnormální zobrazovací nálezy pankreatu atd.)
   10. Sérová lipáza ≤ ULN
5. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
6. Účastníci musí mít předpokládanou délku života alespoň 3 měsíce
7. Potvrzená histologická nebo cytologická diagnóza neskvamózního NSCLC stadia IV.
8. Neléčené asymptomatické mozkové metastázy musí být > 1 měřitelná léze CNS na RANO-BM (> 10 mm), která je asymptomatická v nepřítomnosti steroidů. Předchozí ozáření je povoleno, pokud byla zdokumentována progrese po ozáření a je nepravděpodobná pouze radiační nekróza nebo pseudoprogrese.
9. Schopný podstoupit zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).
10. Pozitivní na amplifikaci MET nebo mutaci METΔex14 pomocí cfDNA testu Predicine (PredicineCARE). Pacientům s detekcí amplifikace MET nebo mutace METΔex14 pomocí alternativního krevního testu ctDNA nebo cfDNA certifikovaného CLIA mohou být povoleni podle uvážení PI.
11. Dostupné archivní tkáně nebo schopné podstoupit biopsii.
12. Je povolen libovolný počet linií předchozí terapie.

Kritéria vyloučení:

1. Léčba předchozím inhibitorem tyrosinkinázy MET nebo terapií cílenou na HGF. Léčba jinými cílenými terapiemi MET, jako jsou monoklonální protilátky, může být povolena podle uvážení PI.
2. Předchozí SRS nebo WBXRT bez známek progrese CNS.
3. Účastníci, kteří současně dostávají kortikosteroidy, musí být na stabilní nebo klesající dávce po dobu alespoň 1 měsíce před první dávkou studijní léčby. Pokud pacienti užívají kortikosteroidy pro endokrinní deficity nebo symptomy související s nádorem jiné než související s CNS, dávka musí být stabilizována (nebo klesat) po dobu nejméně 5 dnů před první dávkou kapmatinibu. Poznámka: dávka steroidů musí být stabilní po dobu 5 dnů před základní linií MRI mozku.
4. Pacient se symptomatickými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálním onemocněním je vyloučen. Pacienti s asymptomatickým leptomeningeálním onemocněním mohou být povoleni podle uvážení hlavního zkoušejícího.
5. Přítomnost nebo anamnéza maligního onemocnění jiného než NSCLC, které bylo diagnostikováno a vyžadovalo léčbu během posledních 3 let. Výjimky z tohoto vyloučení zahrnují: kompletně resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu.
6. Účastníci s jinými známými cílitelnými molekulárními změnami (jako jsou translokace ROS1, RET, NTRK1-3 nebo mutace BRAF), kteří by mohli být kandidáty na alternativní cílené terapie podle místních předpisů a pokynů pro léčbu
7. Účastníci s EGFR mutantem a NSCLC pozitivním na ALK fúzi jsou vyloučeni.
8. Přítomnost nebo anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo intersticiální pneumonitidy, včetně klinicky významné radiační pneumonitidy (tj. ovlivňující aktivity každodenního života nebo vyžadující terapeutickou intervenci)

9. Klinicky významné, nekontrolované srdeční choroby včetně:

   1. Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před screeningem
   2. Infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem
   3. Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
   4. Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) ≥ 100 mm Hg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní. Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před zařazením
   5. Ventrikulární arytmie
   6. Supraventrikulární a nodální arytmie nekontrolované medikací
   7. Jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky
   8. QTcF ≥ 470 ms na screeningovém EKG (jako průměr z trojitého EKG)
   9. Historie familiárního syndromu dlouhého QT, náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT
10. Hrudní radioterapie plicních polí ≤ 4 týdny před zahájením léčby kapmatinibem nebo subjekty, které se nezotavily z toxicit souvisejících s radioterapií. Pro všechna ostatní anatomická místa (včetně radioterapie hrudních obratlů a žeber) radioterapie ≤ 2 týdny před zahájením léčby kapmatinibem nebo subjekty, které se nezotavily z klinicky významných toxicit souvisejících s radioterapií. Paliativní radioterapie kostních lézí ≤ 2 týdny před zahájením léčby kapmatinibem je povolena.
11. Velký chirurgický zákrok (např. nitrohrudní, intraabdominální nebo intrapánevní) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby (2 týdny pro resekci mozkových metastáz) nebo subjekty, které se nezotavily z vedlejších účinků takového postupu. Videoasistovaná hrudní chirurgie (VATS) a mediastinoskopie se nebudou počítat jako velký chirurgický výkon a subjekty mohou být zařazeny do studie ≥ 1 týden po zákroku
12. Účastníci léčení silnými induktory CYP3A a nemohli být přerušeni alespoň 1 týden před zahájením léčby kapmatinibem a po dobu trvání studie.
13. Účastníci léčení jakýmkoli antikonvulzivem indukujícím enzymy, které nelze přerušit alespoň 1 týden před první dávkou kapmatinibu a po dobu trvání studie. Způsobilí jsou účastníci užívající antikonvulziva neindukující enzymy
14. Předchozí systémová protinádorová léčba (chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba, vakcína) a hodnocené látky během 4 týdnů nebo ≤ 5 x poločasu látky (podle toho, co je kratší) před první dávkou kapmatinibu. Pokud je předchozí léčbou monoklonální protilátka, musí být léčba přerušena nejméně 4 týdny před první dávkou kapmatinibu. Pokud je předchozí léčba perorální cílenou látkou, musí být léčba přerušena alespoň na 5x poločas rozpadu látky.
15. Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci kapmatinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem nebo malabsorpční syndrom)
16. Současné nebo očekávané použití zakázaného léku, jak je uvedeno v části 6.2.2 a tabulce 6-3.
17. Účastníci se známou přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku kapmatinibu (krospovidon, mannitol, mikrokrystalická celulóza, povidon, laurylsulfát sodný, stearát hořečnatý, koloidní oxid křemičitý a různé potahové premixy)
18. Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast účastníka v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. aktivní infekce, zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, sociální/psychologické problémy atd. .
19. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy.

20. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a 7 dní po ukončení léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
    • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem pro tento subjekt
    • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce. V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.

    Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před vstupem do studie. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

21. Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání drogy a po dobu 7 dnů po ukončení léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom je vyžadován pro všechny sexuálně aktivní muže, aby se jim zabránilo zplodit dítě A aby se zabránilo podávání studijní léčby prostřednictvím semenné tekutiny partnerovi. Kromě toho mužští účastníci nesmějí po výše uvedenou dobu darovat sperma
22. Pacienti, kteří dostali živé vakcíny (např. intranazální chřipku, spalničky, příušnice, zarděnky, orální obrnu, BCG, žlutou zimnici, plané neštovice, vakcíny proti tyfu TY21a a vakcíny COVID 19, pokud bude dostupná živá vakcína COVID 19) během 30 dnů před prvním dávka IP.